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发布机构 云南省药品监督管理局 文号
发布时间 2018-12-18 实施时间 2019-01-17
状态 现行有效 来源 云南省药品监督管理局

     《云南省医疗机构应用传统工艺配制中药(民族药)制剂备案实施细则(试行)》经云南省药品监督管理局2018年第1次局务会审议通过,现予公布,自2019年1月17日起施行。

 

    特此公告

 

    云南省药品监督管理局

 

    2018年12月18日

 

    云南省医疗机构应用传统工艺配制中药(民族药)制剂备案实施细则(试行)

 

    第一章  总则

 

    第一条  为贯彻实施《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国中医药法》和《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》(国家食品药品监督管理总局2018年第19号)的有关规定,结合云南实际,制定本实施细则。

 

    第二条  本细则规定了药品监督管理部门依法办理医疗机构应用传统工艺配制中药(民族药)制剂备案的程序和要求,适用于医疗机构在云南省行政区域内应用传统工艺配制中药(民族药)制剂的备案管理。

 

    第三条  医疗机构应用传统工艺配制中药(民族药)制剂备案,是指医疗机构依照法定程序、条件和要求,将表明应用传统工艺配制的中药(民族药)制剂的安全性、有效性、科学性、合理性、必要性和质量可控性的材料提交省药品监督管理局,由省药品监督管理局审查后核发备案号方可进行配制,并进行公示、备查的过程。

 

    第四条  云南省药品监督管理局主管全省传统中药(民族药)制剂备案管理工作,负责建立传统中药(民族药)制剂备案信息平台以及进行备案、信息公开、备案信息变更和配制环节的监督管理等工作;各州(市)、县(市、区)药品监督管理部门负责行政区域内传统中药(民族药)制剂品种使用的日常监督检查。

 

    第五条  本实施细则所规定的传统中药(民族药)制剂包括:

 

    (一)由中药饮片(民族药药材)经粉碎或仅经水或油提取制成的固体(丸剂、散剂、丹剂、锭剂等)、半固体(膏滋、膏药等)和液体(汤剂等)传统剂型;

 

    (二)由中药饮片(民族药药材)经水提取制成的颗粒剂以及由中药饮片(民族药药材)经粉碎后制成的胶囊剂;

 

    (三)由中药饮片(民族药药材)用传统方法提取制成的酒剂、酊剂。

 

    第六条  医疗机构所备案的传统中药(民族药)制剂应与其《医疗机构执业许可证》所载明的诊疗范围一致。属于下列情形之一的,不得备案:

 

    (一)《医疗机构制剂注册管理办法(试行)》中规定的不得作为医疗机构制剂申报的情形;

 

    (二)与市场上已有供应品种相同处方的不同剂型品种;

 

    (三)中药配方颗粒;

 

    (四)其他不符合国家有关规定的制剂。

 

    第七条  传统中药(民族药)制剂备案申请人应严格论证中药(民族药)制剂立题依据的科学性、合理性和必要性,并对其配制的中药(民族药)制剂实施全过程的质量管理,对制剂安全、有效负总责。

 

    第八条  申请人配制传统中药制剂应当取得《医疗机构制剂许可证》,未取得《医疗机构制剂许可证》或者《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的,可委托取得相应剂型《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业或取得相应剂型《医疗机构制剂许可证》的医疗机构进行配制,但须同时向委托方所在的地省级药品监督管理部门备案。

 

    第九条  传统中药(民族药)制剂的名称、说明书及标签应当符合《医疗机构制剂注册管理办法(试行)》有关规定,说明书及标签应当注明传统中药(民族药)制剂名称、备案号、医疗机构名称、配制单位名称等内容。

 

    第十条  已取得批准文号并符合《云南省食品药品监督管理局关于印发云南省医疗机构制剂再注册和标准整顿工作方案的通知》(云食药监注〔2017〕8号)要求的传统中药(民族药)制剂,符合备案要求的,在该批准文号有效期届满后,不予再注册,按规定进行备案;对此前已受理的此类制剂注册申请,申请人可撤回申请,改向省药品监督管理局备案。

 

    第二章  备案程序

 

    第十一条  传统中药(民族药)制剂备案应当提交以下资料(详见附件1):

 

    (一)《医疗机构应用传统工艺配制中药(民族药)制剂备案表》原件。

 

    (二)制剂名称及命名依据。

 

    (三)立题目的、依据以及该品种的市场供应情况。

 

    (四)证明性文件。

 

    (五)说明书及标签设计样稿。

 

    (六)处方组成、来源、理论依据及使用背景情况。

 

    (七)详细的配制工艺及工艺研究资料。包括工艺路线、所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料。

 

    (八)质量研究的试验资料及文献资料。

 

    (九)内控制剂标准及起草说明。

 

    (十)制剂的稳定性试验资料

 

    (十一)连续3批样品的自检报告书

 

    (十二)原、辅料的来源及质量标准,包括药材的基原、前处理、炮制工艺、有无毒性等。

 

    (十三)直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

 

    (十四)主要药效学试验资料及文献资料。

 

    (十五)单次给药毒性试验资料及文献资料。

 

    (十六)重复给药毒性试验资料及文献资料。

 

    处方在本医疗机构具有5年以上(含5年)使用历史的,其制剂可免报资料项目(十四)至(十六)。有下列情形之一的,需报送资料项目(十五)、(十六):

 

    1.处方中含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味;

 

    2.处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌;

 

    3.特殊人群用药:用于儿童、孕妇等特殊人群。

 

    备案资料有关要求详见附件2。

 

    第十二条  申请人应当通过云南省药品监督管理局药品监管平台企业端进行用户注册,注册成功后登陆到传统中药(民族药)制剂备案信息平台,在信息平台中完善医疗机构相关信息,在线填写《医疗机构应用传统工艺配制中药(民族药)制剂备案表》(附件1),并将完整备案资料加盖备案医疗机构公章,扫描成PDF文件后上传备案平台。完成申报资料网络提交后,申请人应向云南省药品监督管理局药品注册处提交一份完整备案纸质资料。申请人须保证所提交电子版与纸质版资料的真实性、完整性、一致性。

 

    第十三条  云南省药品监管局在备案资料接收后30日内组织对品种是否符合备案范围,备案资料是否完整、是否符合规定形式等方面进行资料审查。符合要求的,予以备案,不符合要求的不予备案。

 

    对于符合要求予以备案的,传统中药(民族药)制剂备案信息平台按顺序自动生成传统中药制剂备案号。格式为:滇药制备字Z+4位年号+4位顺序号+3位变更顺序号(首次备案3位变更顺序号为000)。同时在云南省药品监督管理局门户网站信息平台公开备案号及其他信息。公开信息包括:医疗机构名称、传统中药制剂名称、剂型、配制单位名称、配制地址、备案时间、备案号、不良反应监测信息。其中传统中药制剂备案中的处方、辅料、工艺参数及配制工艺路线、内控质量标准等资料不予公开。

 

    审查中属于以下情形之一的,不予备案,并说明理由告知申请人:

 

    属于本细则规定不得备案情形的;(二)处方中使用的中药饮片(民族药药材)无法定标准的;(三)申请备案品种信息、资料不完整、不规范的;(四)提供虚假备案资料的;(五)其他不符合国家有关规定的制剂。

 

    第三章  备案管理

 

    第十四条  传统中药(民族药)制剂处方不得变更,其他备案信息不得随意变更。

 

    已备案的传统中药(民族药)制剂,涉及中药饮片标准或者炮制规范及生产工艺(含辅料)、功能与主治、用法用量、包装材料、内控制剂标准、配制地址和委托配制单位等关键内容发生变更的,备案医疗机构应当提交变更情况的说明及相关证明文件、研究资料,按上述程序和要求向云南省药品监督管理局进行备案变更。

 

    其他信息变更的,备案医疗机构可通过登陆到药品监管平台企业端在传统中药(民族药)制剂备案信息平台中自行更新相应备案信息,填报完成后提交到云南省药品监督管理进行审核,审核通过后自动生成新的备案号,同步到云南省药品监督管理局网站查询,传统中药(民族药)制剂将获得新的备案号。

 

    第十五条  取得备案号的申请人应当自取得备案之日起每年按上述程序和要求向云南省药品监督管理局汇总提交上一年度传统中药(民族药)制剂配制情况、变更情形、临床使用数据、质量状况、不良反应监测以及接受本辖区监管部门监督检查和抽验等情况的年度报告。年度报告备案完成后,传统中药制剂备案号不变。

 

    第十六条  申请人主动申请取消传统中药制剂备案号的,应当通过传统中药(民族药)制剂备案信息平台填写并提交《取消备案申请表》(附件4),并向云南省药品监管局窗口提交纸质版《取消备案申请表》,申请注销原备案信息。云南省药品监督管理局将在传统中药(民族药)制剂备案信息平台公布取消备案制剂的相关信息。

 

    第十七条  传统中药(民族药)制剂不得在市场上销售或者变相销售,不得发布医疗机构制剂。

 

    第十八条  新备案的传统中药(民族药)制剂仅限于取得该制剂品种备案号的医疗机构使用,一般不得调剂使用,需要调剂使用的,必须报经云南省药品监督管理局审批。

 

    由批准文号转为备案管理的品种,调剂使用的审批按《医疗机构制剂注册管理办法》《云南省医疗机构制剂注册管理实施细则》的规定执行。

 

    第十九条  医疗机构应当进一步积累临床使用中的有效性数据,建立不良反应监测及风险控制体系,严格履行不良反应报告责任,发现备案品种出现不良反应立即按要求进行处理和报告。

 

    第四章  监督管理

 

    第二十条  云南省药品监督管理局负责全省传统中药(民族药)制剂配制环节的日常监督检查、监督抽验、行政处罚等工作;各州(市)、县(市、区)药品监督管理部门负责本行政区域内传统中药(民族药)制剂使用环节质量的检查和处罚。备案信息作为监督检查的重要依据。

 

    第二十一条  各级药品监督管理部门应当建立对传统中药(民族药)制剂配制和使用环节实施监督检查的运行机制和管理制度,根据备案信息,结合年度报告,基于风险的原则制定年度监督检查计划,并按要求依照计划组织开展日常监督检查,必要时可进行抽样和送检。检查结果以书面形式告知被检查单位,并实施追踪检查。

 

    有下列情形之一的,应当列入年度检查计划:

 

    (一)新备案的制剂;

 

    (二)关键备案内容发生变更的;

 

    (三)制剂抽验不合格、内控制剂标准方法不可行,或存在违法违规行为的;

 

    (四)制剂不良反应监测发现重大隐患的;

 

    (五)其他需要检查的情形。

 

    有下列情形之一的,应当列入年度抽样计划:

 

    (一)新备案的制剂品种;

 

    (二)变更配制地址或变更委托配制单位;

 

    (三)制剂抽验不合格、内控制剂标准方法不可行,或存在违法违规行为的;

 

    (四)首次在院内使用的制剂。

 

    传统中药(民族药)制剂的抽查检验,按照国家药品监督管理部门药品抽查检验的有关规定执行。已备案制剂在抽检中出现内控制剂标准检验方法不可行的,应暂停配制使用,责令限期改正。再次抽检结论仍为检验方法不可行的,将撤消备案。

 

    第二十二条  云南省药品和医疗器械审评中心、云南省食品药品监督检验研究院必要时对已备案品种实施追踪管理,结合备案资料、年度报告及抽验情况等进行风险分析、现场检查,发现问题的,及时提出处理意见报省药品监督管理局组织处理。

 

    第二十三条  各州(市)、县(市、区)药品监督管理部门在监督检查中发现存在以下情形之一的,应当报告省药品监督管理局,由省药品监督管理局撤销医疗机构该制剂品种的备案,并公开相关信息:

 

    (一)备案资料与配制实际不一致的;

 

    (二)属本公告规定的不得备案情形的;

 

    (三)质量不稳定、疗效不确切、不良反应严重或者风险大于效益的;

 

    (四)不按要求备案变更信息或履行年度报告的;

 

    (五)备案资料不真实的;

 

    (六)抽查检验中内控制剂标准方法不可行且未按规定期限完成整改的;

 

    (七)其他不符合规定的。

 

    第二十四条  医疗机构应用传统工艺配制中药制剂未依照本实施细则备案,或者未按照备案材料载明的要求配制中药制剂的,根据《药品管理法》《中医药法》的规定按生产假药给予处罚。其中,在监督检查中发现医疗机构备案资料不真实的,云南省药品监督管理局撤消该制剂的备案,五年内不受理该机构备案申请,同时向社会公示相关情况;云南省药品监督管理局五年内不受理提供虚假备案资料的医疗机构法定代表人或主要负责人、备案负责人提交的相关备案申请。

 

    第五章  附则

 

    第二十五条  本实施细则由云南省药品监督管理局负责解释。

 

    第二十六条  民族药制剂备案资料目录及技术要求由云南省药品监督管理局另行制定后发布。

 

    第二十七条  本实施细则自2019年1月17日起施行。

 

    附件1

 

    医疗机构应用传统工艺配制

 

    中药(民族药)制剂备案表

 

    编号:

声明

我们保证:

①本次备案遵守《中华人民共和国中医药法》《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《医疗机构制剂注册管理办法(试行)》等法律、法规和规章的规定;

②备案内容及所有备案资料均真实、来源合法、未侵犯他人的权益;备案的制剂品种安全、有效、科学、合理、必要和质量可控。

③一并提交的电子文件与打印文件内容完全一致。

如有不实之处,我们承担由此导致的一切法律后果。

备案事项

备案类型

□首次        □变更        □年度报告

备案事由

 

制剂基本信息

制剂名称

通用

名称

 

剂型

 

规格

 

有效期

 

汉语

拼音

 

处方

 

 

 

 

 

处方在本医疗机构是否具有5年以上(含5年)使用历史

□是

□否

处方中药味是否存在以下情形

含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味

□是

□否

备注

含有十八反、十九畏配伍禁忌

□是

□否

配制工艺

(含辅料)

 

 

 

功能主治

 

用法用量

 

辅料信息

名称

 

生产企业

 

执行标准

 

包装材料信息

名称

 

生产企业

 

执行标准

 

备案机构信息

名称

 

《医疗机构执业许可证》

登记号

 

有效期限

  年  月  日至  年  月  日

《医疗机构制剂许可证》

□有

有无此

配制范围

□有

编号

 

有效

期限

年月日至年月日

□无

 

□无

制剂配制信息

是否委托配制

□否

制剂

配制地址

 

□是

制剂配制

单位名称

 

《医疗机构制剂许可证》

□是

 

编号

 

有效期限

年 月 日至

年 月 日

《药品生产许可证》

□是

制剂配制

地址

 

联系人

 

电话

 

制剂配制单位法人代表

(签字)

 

(公章)

年月日

备案变更信息(变更备案时填写)

序号

历次备案号

变更时间

变更内容

变更原因概述

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

年度报告信息(年度报告时填写)

报告年度

年  月  日至   年  月  日

配制的总批次数:

内控制剂标准全检不合格的批次数:

使用数量:

变更情形汇总

变更内容

变更时间

对应的备案号

 

 

 

 

 

 

 

 

 

不良反应监测情况

不良事件/反应报告

□有

报告例数:

□无

风险控制主要措施

□有

主要措施:

□无

备案资料

无需

备注

□《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》原件

 

 

 

 

□制剂名称及命名依据

 

 

 

 

□立题依据和目的、同品种及其他剂型中药制剂的市场供应情况

 

 

 

 

□证明性文件

 

 

 

 

□标签及说明书设计样稿

 

 

 

 

□处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况

 

 

 

 

□详细的配制工艺及工艺研究资料

 

 

 

 

□质量研究的试验资料及文献资料

 

 

 

 

□制剂的内控标准及起草说明

 

 

 

 

□制剂的稳定性试验资料

 

 

 

 

□连续3批样品的自检报告书

 

 

 

 

□原、辅料的来源及质量标准,包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等

 

 

 

 

□直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准

 

 

 

 

□主要药效学试验资料及文献资料

 

 

 

 

□单次给药毒性试验资料及文献资料

 

 

 

 

□重复给药毒性试验资料及文献资料

 

 

 

 

□变更研究资料

 

 

 

 

□变更情形年度汇总

 

 

 

 

□质量情况年度分析

 

 

 

 

□使用、疗效情况年度分析

 

 

 

 

□不良反应监测年度汇总

 

 

 

 

□其他资料:

具体资料名称:

 

 

 

 

备案负责人

 

职位

 

电话

 

联系人

 

职位

 

电话

 

传真

 

法定代表人

(签名)

 

 

             (加盖公章处)

             年  月  日

 


    附件2

 

    传统中药制剂备案资料目录及技术要求

 

    (一)《医疗机构应用传统工艺配制中药(民族药)制剂备案表》原件。

 

    申请人通过备案平台完善单位信息、传统中药(民族药)制剂品种信息后,《医疗机构应用传统工艺配制中药(民族药)制剂备案表》将自动生成。

 

    (二)制剂名称及命名依据。

 

    制剂名称(包括中文名、汉语拼音名)。应遵循《中成药通用名称命名技术指导原则》的相关规定。

 

    不得与已上市药品名称重复。

 

    (三)立题目的、依据以及该品种的市场供应情况。

 

    立题目的应着重阐述研发品种临床需求的合理性、创新性和现有药物应用的局限性等。申报资料一般可从品种基本情况、立题背景、有关该品种的知识产权等情况、该品种或同类品种的市场供应情况、综合分析及参考文献几方面来撰写。

 

    品种基本情况一般应包括制剂名称(通用名、汉语拼音),处方组成,功能主治,用法用量,主要不良反应等的概述。

 

    立题背景一般应包括简述拟定功能主治的临床特点,主治病症可能的病因病机或发病机理、流行病学、危害性、目前的治疗现状、存在的问题、本品拟解决的问题、作用特点、作为医疗机构制剂开发的优势及意义等。

 

    国内有关该品种的知识产权等情况简述与申报品种有关的专利情况,包括专利申请、授权、期限、法律状态等。明确申报品种是否涉及侵权问题,需要提供该品种与已有国家标准的处方不同及市场无供应情况的保证书。

 

    该品种或类同品种的市场供应情况应阐述类同品种的药品注册上市情况、市场供应情况,包括标准收载情况,其他省食品药品监督管理局的批准情况等;还应当就处方组成、理法特色、功能主治,与国家药品标准收载的功能主治类似品种进行比较。

 

    综合分析在上述对申报品种立题背景、知识产权情况、市场供应情况分别阐述的基础上,从安全性、有效性、质量可控性、临床定位、临床应用的效益/风险比、药物经济学等方面对申报的品种进行综合分析与评价,进一步阐明申报品种的立题目的。

 

    申请人应组织专家对制剂的安全性和有效性、质量可控性进行论证,并提供专家组成员的人员详细信息、专家论证结论及相关资料。专家组应由药学、药效毒理、临床等相关专业具有副高及以上专业技术职务的专家组成,人数不少于5人(本医疗机构专家不得超过2人)。论证内容应包括制剂的安全性、有效性、科学性、合理性和必要性等;如提供5年以上(含5年)使用历史资料的,论证内容应包含上述资料的临床价值,论证结论应明确该制剂的相关研究资料是否能支撑该制剂拟定的功能主治、用法用量、用药人群及注意事项,论证结论应由专家组全体成员签字确认。

 

    参考文献按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录,必要时附原文。

 

    (四)证明性文件,包括:

 

    1.《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件。

 

    2.医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明,以及对他人的专利不构成侵权的保证书。

 

    3.直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件。

 

    4.未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的医疗机构还应当提供以下资料:

 

    (1)受托方的《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书或者《医疗机构制剂许可证》复印件。

 

    (2)委托方对受托方的技术人员、厂房(制剂室)、设施、设备等生产条件和能力,是否属于许可范围,以及质检机构、检验设备等质量保证体系方面的综合评价意见。

 

    (3)经双方法定代表人或授权人签名并加盖公章的委托配制合同,合同应包括质量协议,明确规定双方在制剂委托配制管理、质量控制等方面的质量责任及相关的技术事项,特别是要明确原辅料、包装材料的采购、检验和放行以及产品检验、放行中委托双方各自的权利和义务,并注明委托配制期限。

 

    5.申请人可以委托符合要求的机构进行制剂的研究或者进行单项试验、样品的试制、配制、检验、药效学研究、毒理学研究等。委托方应当提供与被委托方签订的委托研究合同,以及受托单位必要的资质证明。涉及药效学、毒理学研究的受托单位,应提供研究机构的组织机构代码证、相关注册或备案证明,相应试验动物使用许可证等。

 

    (五)说明书及标签设计样稿。

 

    制剂说明书及标签按国家食品药品监督管理总局《药品说明书和标签管理规定》和《云南省医疗机构制剂研究技术指导原则》(中药、民族药)的要求进行撰写和设计。至少应包括下列项目:核准日期和修改日期、外用药品标识、说明书标题、警示语、【制剂名称】、【成份】、【性状】、【功能主治】、【规格】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【贮藏】、【包装】、【生产日期】、【有效期】、【配制单位】,其中【执行标准】、【备案号】核准后填写。

 

    (六)处方组成、来源、理论依据及使用背景情况。

 

    1、处方根据申请人填报信息自动生成,包括原料和辅料的名称和用量。

 

    2、原料、辅料的用量是指生产1000个制剂单位的用量。

 

    3、处方组成、处方来源、理论依据(含方解)、使用背景情况等具体撰写要求参见《云南省医疗机构制剂研究技术指导原则》(中药、民族药)(试行)。

 

    4、处方在本医疗机构如果具有5年以上(含5年)使用历史,申请人应提供相应的佐证材料。佐证材料指能够提供在本医疗机构连续使用5年以上的文字证明资料(如医师处方,科研课题记录,临床调剂记录等),并提供100例以上(含100例)临床病历原始记录和疗效总结报告。

 

    (七)详细的配制工艺及工艺研究资料。

 

    至少应包括工艺路线、所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料。

 

    配制工艺的研究资料的撰写一般可分为处方、制法、工艺流程图、详细生产工艺、工艺研究、中试研究、参考文献。具体研究内容参见《云南省医疗机构制剂研究技术指导原则》(中药、民族药)(试行)中的《配制工艺研究技术指导原则》。

 

    (八)质量研究的试验资料及文献资料。

 

    质量研究的试验资料主要阐述处方药味的理化性质及文献资料、与工艺质量有关的理化性质及文献资料、质量研究的试验项目及试验数据,并附相关照片及图谱。具体研究内容参见《云南省医疗机构制剂研究技术指导原则》(中药、民族药)(试行)中的《质量标准研究及稳定性研究技术指导原则》。

 

    质量研究可委托有资质的研究机构进行,研究内容至少应包含【性状】、【鉴别】、【检查】(参照《中国药典》制剂通则含微生物限度检查)限量或定量检查等项目;含毒性药味的,需对毒性成分限量检查进行研究或说明。

 

    (九)内控制剂标准及起草说明。

 

    按现行版《中国药典》一部格式整理质量标准,并对设定的各项质量指标进行说明。具体研究内容参见《云南省医疗机构制剂研究技术指导原则》(中药、民族药)(试行)中的《质量标准研究及稳定性研究技术指导原则》。

 

    申请人及研究机构应明确内控标准是否能保障该制剂的质量可控。

 

    (十)制剂的稳定性试验资料

 

    将稳定性试验数据整理撰写资料,说明试验条件、试验方法、试验项目、试验结果、确定制剂的贮存条件、包装材料/容器、有效期、附相关照片及图谱。具体研究内容参见《云南省医疗机构制剂研究技术指导原则》(中药、民族药)(试行)中的《质量标准研究及稳定性研究技术指导原则》。

 

    (十一)连续3批样品的自检报告书

 

    列出三批样品的检验报告书,一般应为中试或中试以上规模样品。

 

    (十二)原、辅料的来源及质量标准,包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。

 

    列出辅料的来源并附质量标准复印件、生产商检验报告书复印件,所用辅料应符合药用要求。

 

    (十三)直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

 

    阐述直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据,结合稳定性试验,确定药包材。并附药包材的质量标准复印件。

 

    (十四)主要药效学试验资料及文献资料。

 

    一般应撰写摘要、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价、参考文献等内容。具体研究内容参见《云南省医疗机构制剂研究技术指导原则》(中药、民族药)(试行)中的《临床前药效学研究技术指导原则》。

 

    药效学试验应委托有资质的研究机构进行,申请人及研究机构应明确研究资料是否能支撑该制剂拟定的功能主治、用法与用量等。

 

    (十五)单次给药毒性试验资料及文献资料。

 

    一般应撰写摘要、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价、参考文献等内容。具体研究内容参见《云南省医疗机构制剂研究技术指导原则》(中药、民族药)(试行)中的《临床前安全性研究技术指导原则》。

 

    单次给药毒性试验应委托有资质的研究机构进行,申请人及研究机构应明确研究资料是否能支撑该制剂拟定的用法用量、用药人群及注意事项、不良反应、禁忌等。

 

    (十六)重复给药毒性试验资料及文献资料。

 

    一般应撰写摘要、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价、参考文献等内容。具体研究内容参见《云南省医疗机构制剂研究技术指导原则》(中药、民族药)(试行)中的《临床前安全性研究技术指导原则》。

 

    重复给药毒性试验应委托有资质的研究机构进行,申请人及研究机构应明确研究资料是否能支撑该制剂拟定的用法用量、用药人群及注意事项、不良反应、禁忌等。

 

    免报资料(十四)至(十六)项的,需提供在本医疗机构连续使用5年以上的文字证明资料,包括医师处方,科研课题记录,临床调剂记录等,并提供100例以上临床病历原始记录和疗效总结报告。具体研究内容参见《云南省医疗机构制剂研究技术指导原则》(中药、民族药)(试行)中的《临床研究技术指导原则》。

 

    本细则所说的法定药材标准中标注为“剧毒”“大毒”药材是指各版《中国药典》、部颁标准、地方药材标准中标注为大毒(或剧毒)的药材,各级标准中药材的毒性大小分类不一致的,以毒性高的分类标准为依据。

 

    附件3

 

    已取得批准文号并通过标准整顿(云食药监注〔2017〕8号)的传统制剂品种,改为备案时,应提交以下资料:

 

    (一)《医疗机构应用传统工艺配制中药(民族药)制剂备案表》原件。

 

    (二)制剂名称及命名依据。

 

    制剂名称(包括中文名、汉语拼音名)。按标准整顿后的名称进行申报,不得修改。

 

    (三)立题目的、依据以及该品种的市场供应情况。

 

    着重阐述研发品种临床需求的合理性、创新性和现有药物应用的局限性等。

 

    品种基本情况一般应包括制剂名称(通用名、汉语拼音),处方组成,功能主治,用法用量,主要不良反应等的概述。

 

    需要提供该品种与已有国家标准的处方不同及市场无供应情况的保证书。

 

    该品种或类同品种的市场供应情况应当就处方组成、理法特色、功能主治,与国家药品标准收载的功能主治类似品种进行比较。

 

    参考文献按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录,必要时附原文。

 

    (四)证明性文件,包括:

 

    1.《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件。

 

    2.无《医疗机构制剂许可证》或受托方发生变更的应当提供以下资料:

 

    (1)受托方的《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书或者《医疗机构制剂许可证》复印件。

 

    (2)委托方对受托方的技术人员、厂房(制剂室)、设施、设备等生产条件和能力,是否属于许可范围,以及质检机构、检验设备等质量保证体系方面的综合评价意见。

 

    (3)经双方法定代表人或授权人签名并加盖公章的委托配制合同,合同应包括质量协议,明确规定双方在制剂委托配制管理、质量控制等方面的质量责任及相关的技术事项,特别是要明确原辅料、包装材料的采购、检验和放行以及产品检验、放行中委托双方各自的权利和义务,并注明委托配制期限。

 

    3.委托符合要求的机构进行制剂的单项试验的,应当提供与被委托方签订的委托检验合同,以及受托单位必要的资质证明。

 

    (五)说明书及标签设计样稿。

 

    提交标准整顿后的说明书及标签样稿;若相应内容进行了变更,需提供变更前后的样稿及变更说明。

 

    (六)处方组成、来源、理论依据及使用背景情况。

 

    系统自动带出经批准的处方,不得修改。

 

    (七)详细的配制工艺及工艺研究资料。包括工艺路线、所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料。

 

    提交通过标准整顿的1000个制剂单位的生产工艺,补充工艺流程图,并上传情况说明。

 

    如有辅料变更的,应按上述要求提供工艺研究资料及质量对比研究资料。

 

    (八)质量研究的试验资料及文献资料。

 

    1.如质量标准与标准整顿后质量标准一致的,不需提交该项资料。

 

    2.如质量标准需按整顿要求修订的,应提交研究的试验资料,主要阐述处方药味的理化性质及文献资料、与工艺质量有关的理化性质及文献资料、质量研究的试验项目及试验数据,并附相关照片及图谱。具体研究内容参见《云南省医疗机构制剂研究技术指导原则》(中药、民族药)(试行)中的《质量标准研究及稳定性研究技术指导原则》。

 

    (九)内控制剂标准及起草说明。

 

    应提供整顿后的质量标准,并提供再注册批件要求的标准提高工作完成情况说明,对于再注册批件上正在进行或未开展研究的项目,应提交试验资料及文献资料。

 

    (十)制剂的稳定性试验资料

 

    1.如标准整顿后再注册批件未做要求的,可不提供该项资料。但需提供情况说明(包括产品在效期内的质量情况),有研究资料的(如:在注册管理时办理过补充申请中的改变制剂的有效期、变更直接接触药品的包装材料或者容器),应一并上传。

 

    2.再注册批件上要求开展该研究项目的,应提交相应研究资料:将稳定性试验数据整理撰写资料,说明试验条件、试验方法、试验项目、试验结果、确定制剂的贮存条件、包装材料/容器、有效期、附相关照片及图谱。具体研究内容参见《云南省医疗机构制剂研究技术指导原则》(中药、民族药)(试行)中的《质量标准研究及稳定性研究技术指导原则》。

 

    (十一)连续3批样品的自检报告书

 

    提交连续3批传统中药制剂成品的自检报告书。

 

    (十二)原、辅料的来源及质量标准,包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。

 

    列出饮片标准或炮制规范、辅料的来源并附质量标准复印件,所用辅料应符合药用要求。

 

    (十三)直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

 

    附药包材的质量标准复印件。

 

    附件4

 

    取消备案申请表

申请内容

我单位申请取消(制剂名称)等个传统中药制剂备案号,详见附件。

申请取消理由

 

 

 

 

 

医疗机构名称

 

医疗机构地址

 

联系人

 

联系电话

 

法人代表

 

 

 

 

              (签字及公章)

              日期:    年  月  日

辖区区局(直属分局)审查意见

 

 

 

    单位名称:

              日期:    年  月  日

             (单位公章)

 

经办人:            联系电话:


    申请取消备案号品种目录

序号

制剂名称

备案号

剂型

规格

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


    声明:我单位申请取消以上传统中药制剂备案号。

 

    医疗机构名称(公章):

 

    法定代表人(签字):                 日期:   年  月  日

 

    云南省医疗机构制剂研究技术指导原则

 

    (中药、民族药)(试行)

 

    云南省食品药品监督管理局

 

    2017年05月16日

 

    ?

 

    目  录

 

    总   则 1

 

    配制工艺研究技术指导原则 4

 

    质量标准研究及稳定性研究技术指导原则 22

 

    第一部分  质量标准研究技术指导原则 23

 

    第二部分  稳定性研究技术指导原则 32

 

    临床前药效学研究技术指导原则 37

 

    临床前安全性研究技术指导原则 42

 

    第一部分  急性毒性研究技术指导原则 42

 

    第二部分  长期毒性研究技术指导原则 54

 

    第三部分 刺激性研究技术指导原则 70

 

    第四部分 过敏性研究技术指导原则 88

 

    临床研究技术指导原则 100

 

    申报资料的撰写要求 112

 

    ?

 

    总   则

 

    医疗机构制剂是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制的固定处方制剂。根据《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)(局令第20号)、《云南省医疗机构制剂注册管理实施细则》以及国家药品研究相关指导原则精神,为指导我省医疗机构制剂的研究和制剂审评提供明确统一的技术要求,结合我省实际情况,特制定本指导原则。

 

    一、申报条件

 

    制剂注册申请的申请人应当符合《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)(局令第20号)第五条的规定。

 

    二、注册申报规范

 

    注册申报资料共需要提交3套,其中至少1套为原件。提交医疗机构制剂注册申请表。具体要求见附录6《申报资料的撰写要求》。

 

    三、免报范围

 

    (一)根据中医药理论组方,利用传统工艺配制(即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的),且该处方在本医疗机构具有5年以上(含5年)使用历史的中药制剂,可免报资料项13~17。

 

    (二)来源于国医大师、国家级名中医、云南省级名中医、云南省国医名师、云南省基层名中医的固定处方以及古代经典名方(经过省级卫生行政管理部门认定),利用传统工艺配制,在临床上使用3年以上(含3年),且能够提供医师处方、科研课题记录、临床调剂记录、病历档案(不少于60例)、诊疗手册等证明材料,经过省级药监部门评审,可以根据提供的临床资料及使用情况,免报资料项13~17。

 

    (三)来源于我省少数民族地区,由省级卫生行政管理部门认定的民族医典古籍收载的经典处方,且能够提供在少数民族地区使用3年以上(含3年)、安全可靠、疗效确切的证明资料(其中病历档案不少于60例),在保持其处方、工艺不变的情况下,提供可靠的有关安全性及风险的分析评估报告,可免报资料项13~17。

 

    (四)在减免13~17项资料时,如果有下列情况之一者需报送资料项目14、15:

 

    1. 处方组成含有法定标准中标识有毒性或现代毒理学证明有毒性的药材;

 

    2. 处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌;

 

    3. 处方中的药味用量超过药品标准规定的;

 

    4. 特殊人群用药:用于儿童、孕妇等特殊人群。

 

    (五)本办法中“固定处方制剂”,是指制剂处方固定不变,配制工艺成熟,并且可在临床上长期使用于某一病症的制剂。

 

    “传统工艺配制”,是指配制工艺与传统工艺基本一致,包括中药饮片经粉碎或仅经水提取制成的固体、半固体和液体传统剂型、现代剂型,也包括按传统方法制成的酒剂、酊剂、膏药。(若国家法规对“传统工艺配制”有最新定义,按国家规定执行。)

 

    “本医疗机构具有5年以上(含5年)使用历史”,是指能够提供在本医疗机构连续使用5年以上的文字证明资料(如医师处方,科研课题记录,临床调剂记录等),并提供100例以上相对完整的临床病历。临床病历可以为门诊病历或住院病历,符合《处方管理办法》和《病历管理基本规范》的要求;根据病症必要时能够提供客观诊断证明,用药期间不宜合并使用同类药物,并且有用药后的随访记录;整个过程应能够反映用药的安全性及疗效,病历的收集应能完整的反映整个处方的演变过程,原始病历资料及有关证明性材料应保存完整。

 

    四、鉴于云南省医疗机构中药(民族药)制剂复杂情况,本指导原则所提及的研究内容可能未完全涵盖临床及临床前研究的所有情况,因此开展研究工作时应遵循“具体问题具体分析”的原则。尤其对于外用制剂,在安全性评价中鼓励开展皮肤刺激性及过敏性实验研究。

 

    五、医疗机构制剂批准使用后,医疗机构应进行使用后的评价,并提交云南省食品药品监督管理局进行备案。

 

    附录:

 

    1. 配制工艺研究技术指导原则

 

    2. 质量标准研究及稳定性研究技术指导原则

 

    3. 临床前药效学研究技术指导原则

 

    4. 临床前安全性研究技术指导原则

 

    5. 临床研究技术指导原则

 

    6. 申报资料撰写要求

 

    附录 1

 

    配制工艺研究技术指导原则

 

    根据《医疗机构制剂注册管理办法》(试行),《云南省医疗机构制剂注册管理实施细则》,参照国家食品药品监督管理局颁布的中药、天然药物研究相关技术指导原则,结合云南省医疗机构中药、民族药制剂研究、注册的实际情况,制定本技术指导原则,目的是对医疗机构中药制剂配制工艺的研究与评价提供明确统一的要求,力求做到剂型选择合理、配制工艺可行,工艺参数明确、质量稳定可控。

 

    配制工艺研究技术指导原则包括剂型选择、工艺路线选择、药材的前处理、提取工艺研究、成型工艺研究、中试研究、无菌制剂的要求、附注。

 

    一、剂型选择

 

    药物必须制成适宜的剂型,采用一定的给药途径接触或进入机体才能发挥疗效。剂型的不同,可能导致药物作用效果的不同,从而关系到药物的临床疗效及不良反应。

 

    中药、民族药剂型的选择,应通过文献研究或预试验,从以下几方面进行分析,充分阐述剂型选择的科学性、合理性和必要性,说明提供剂型选择的理由及依据。所选剂型的用法应与前期临床用法相同或相近。

 

    (一)临床需要及用药对象

 

    根据不同的临床病症需要,考虑临床适应症、临床定位、以往用药经验,以及用药对象的顺应性和生理情况进行。如儿童用药多考虑颗粒剂、糖浆剂。

 

    (二)药物性质及处方剂量

 

    中药、民族药有效成分复杂,应根据药物的性质等因素选择适宜的剂型。选择剂型时应考虑临床适应症、临床定位、既往用药经验、处方量、中间品量及性质、临床用药剂量,以及不同剂型的载药量。如用药量大、临床主要使用汤剂入药的,可以考虑选择颗粒剂、合剂、糖浆剂、膏滋剂、酊剂等载药量大、全提取的剂型;对用药量小、活性强、临床主要使用粉剂用药的可以考虑全生粉剂型,如丸剂、散剂,或全生粉的片剂、胶囊剂等;也可以根据药物性质考虑部分提取,部分生粉的胶囊剂、片剂,浓缩丸等。

 

    (三)药物的安全性

 

    在选择剂型时需充分考虑药物安全性,并考虑以往用药经验和研究结果,不宜采用增加风险的剂型。如前期临床是外用制剂的不宜为口服制剂。

 

    二、工艺路线选择

 

    根据选择的剂型、药材的性质、临床用药要求,规模化生产的可行性以及环保要求等进行工艺路线设计或预实验,说明所拟定工艺路线的合理性。工艺路线一般涉及提取精制、浓缩干燥、粉碎、制剂过程等。

 

    提取精制工艺应尽可能多地提取出有效成分,或根据某一成分或某类成分的性质提取目的物。提取溶剂选择应尽量避免使用一、二类有机溶剂,中药、民族药医疗机构制剂主要以水或不同浓度的乙醇为溶剂。

 

    浓缩、干燥工艺应依据物料的理化性质、制剂的要求,影响浓缩、干燥效果的因素,选择相应工艺路线和工艺设备,使所得物达到要求的相对密度或含水量,以便于制剂成型。

 

    粉碎主要是将干燥提取物、有效成分或直接进入制剂的饮片粉碎成粉末的过程。根据药物性质,粉碎部分可以是贵细药、可以是不宜提取的药物,或用于制剂赋形,减少辅料用量。

 

    制剂成型工艺应注意实验室条件与中试和生产的衔接,考虑大生产制剂设备的可行性、适应性。

 

    三、药材的前处理

 

    中药、民族药制剂的原料包括饮片、提取物和有效成分。为保证中药、民族药制剂的安全性、有效性和质量可控性,应对原料进行必要的前处理。原料的前处理包括鉴定与检验、炮制与加工。

 

    医疗机构中药、民族药制剂应以经鉴定检验合格后的中药饮片、提取物和有效成分投料。需炮制的药材应按现行版《中国药典》、云南省中药饮片炮制规范、或各民族医药典籍中记载的炮制方法进行炮制,应提供方法来源。凡需特殊炮制的药材,应说明炮制目的,提供方法依据。

 

    中药饮片必须从具有合法资质的企业购进。对市场上没有供应的中药饮片,医疗机构可以根据制剂配制研究的需要,在本医疗机构内炮制;医疗机构也可以根据制剂配制研究需要,对中药饮片进行再加工。医疗机构炮制、再加工的中药饮片,只能专门用于制剂配制研究。医疗机构应当遵守中药饮片炮制的有关规定,对其炮制或再加工的中药饮片的质量负责,保证饮片安全。

 

    (一)鉴定与检验

 

    药材品种繁多,来源复杂,即使同一品种,由于产地、生态环境、栽培技术、加工方法等不同,其质量也会有差别;中药饮片、提取物、有效成分等原料也可能存在一定的质量问题。为了保证制剂质量,应对原料进行鉴定和全项检验。检验合格方可投料。原料鉴定与检验的依据为法定标准或不低于法定标准的内控标准,药材和中药饮片的法定标准为现行国家药品标准、云南省中药材标准和饮片炮制规范;提取物或有效成分单体的法定标准仅为国家药品标准。取样、测定方法等通用性规定则应执行现行版《中国药典》的凡例与通则。

 

    原料的法定标准若难以满足制剂质量要求时,应制定相应的检测项目。如药材标准未收载制剂中所测成分的含量测定项时,应研究建立含量测定方法,并制定含量限度。完善后的标准可作为医疗机构的内控标准。

 

    无法定标准的药材或饮片,应研究制定标准,按照制定的质量标准进行鉴定与检验,并按照相关规定与程序,提前申报或与制剂一同申报颁布为法定标准。

 

    多来源的药材除必须符合质量标准的要求外,一般应固定来源。对品种不同而质量差异较大的药材,宜固定品种,并提供品种选用的依据。药材质量随产地不同而有较大变化时,宜固定产地;药材质量随采收期不同而明显变化时,宜注意采收期。

 

    投料用原料应留样备查,留样期限至少至所配制制剂的有效期后1年,包括原药材样本、饮片样本、提取物样品和有效成分样品等,研究者自己采集的药材应留存原植物蜡叶标本。投料所用的原料还应有合法来源的证明性文件,如购货发票、销货清单、销售证明、购货合同、检验报告书等文件,或者研究者自己采集药材的采集地、采集时的照片、采集人和鉴定人以及原植物蜡叶标本等,外购的提取物、有效成分还应提供其制备方法和法定质量标准,无法定标准的提取物不得外购用于投料,实施药品批准文号管理的提取物,还需提供提取物的批准证明文件。

 

    涉及濒危物种的药材应符合国家的有关规定,并特别注意来源的合法性并提供相关证明文件。

 

    (二)炮制与加工

 

    药材需经过炮制才能用于制剂的生产,在完成药材的鉴定与检验之后,应根据既往临床用药经验,以及处方对药材的要求和药材质地、特性的不同和提取方法的需要,对药材进行必要的炮制与加工,即净制、切制、炮炙、粉碎(破碎)等。炮制与加工后的药材称为饮片, 检验合格后即可直接用于制剂生产。

 

    1. 净制

 

    净选加工是药材的初步加工过程。药材中有时会含有泥沙、灰屑、非药用部位等杂质,甚至会混有霉烂品、虫蛀品,必须通过净制除去,以符合药用要求。常用的方法有挑选、风选、水选、筛选、剪、切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞、抽、压榨等。

 

    2. 切制

 

    指将净药材切成适于生产的片、段、块等,其类型和规格应综合考虑药材质地、炮炙加工方法、制剂提取工艺等。除少数药材鲜切、干切外,一般需经过软化处理,使药材利于切制。软化时,需控制时间、吸水量、温度等影响因素,做到“药透水净”以避免有效成分损失或破坏。

 

    3. 炮炙

 

    是指将净制、切制后的药材进行火制、水制或水火共制等。常用的方法有炒、炙、煨、煅、蒸、煮、烫、炖、婵、水飞等。炮炙方法应符合国家标准或各省、自治区、直辖市制定的炮制规范、或各民族医药典籍中记载的炮制方法。如炮炙方法不为上述标准、规范所收载,应自行制定炮炙方法和炮炙品的规格标准,提供相应的研究资料。制定的炮炙方法应具有科学性和可行性。

 

    4. 粉碎及破碎

 

    是指将药材加工成一定粒度的粉粒,或一定规格的块、条、丝,其粒度大小应根据制剂生产需求确定。对质地坚硬、不易切制的药材,一般应粉碎后提取;一些贵重药材常粉碎成细粉直接入药,以避免损失;另有一些药材粉碎成细粉后参与制剂成型,兼具赋形剂的作用。经粉碎的药材应说明粉碎粒度及依据,并注意出粉率。含挥发性成分的药材应注意粉碎温度;含糖或胶质较多且质地柔软的药材应注意粉碎方法;毒性药材应单独粉碎。

 

    四、提取工艺研究

 

    中药、民族药提取工艺研究是指根据临床用药和制剂要求,用适宜溶剂和方法从饮片中富集有效物质、除去杂质的过程。中药、民族药成分复杂,为了提高疗效、减小剂量、便于制剂,药材一般需要经过提取、纯化处理。提取、纯化工艺的合理、技术的正确运用直接关系到药材的充分利用和制剂疗效的充分发挥。在提取、纯化及其后续的制剂过程中,浓缩、干燥也是必要的工艺环节,亦属本技术指导原则的内容。

 

    由于提取纯化工艺的方法与技术繁多,以及新方法与新技术的不断涌现,致使应用不同方法与技术所应考虑的重点、研究的难点和技术参数,有可能不同。因此,中药、民族药的提取、纯化、浓缩、干燥等工艺的研究,既要遵循药品研究的一般规律,注重对其个性特征的研究,又要根据用药理论与经验,在分析处方组成和复方中各药味之间的关系,参考各药味所含成分的理化性质和药理作用的研究基础上,结合制剂工艺和大生产的实际、环境保护的要求,采用合理的试验设计和评价指标,确定工艺路线,优选工艺条件。本指导原则为此提供技术指导。

 

    (一)工艺路线

 

    中药、民族药提取纯化的工艺路线是中药、民族药生产工艺科学性、合理性和可行性的基础和核心。工艺路线的设计应以保证其安全性和有效性为前提,一般应考虑处方的特点和药味的性质,制剂的类型和临床用药要求,规模化生产的可行性和生产成本,以及安全环境保护的要求。在此基础上,还要充分注意工艺的科学性和先进性。

 

    在工艺路线的设计、试验筛选过程中,要重视传统用药经验,充分考虑基础研究比较薄弱、对药物作用的物质基础和机理不清楚的现状,不宜盲目纯化。鼓励采用与以往既有用药经验相同或基本相同的工艺,鼓励采用传统工艺。

 

    1. 提取与纯化工艺

 

    中药、民族药的提取应尽可能多地提取出有效成分,同时,提取出来的无用成分、毒性成分应尽可能的少,或根据某一成分或某类成分的性质提取目的物。

 

    中药、民族药的纯化应依据中药传统用药经验或根据提取物中已确认的一些有效成分的存在状态、极性、溶解性等特性设计科学、合理、稳定、可行的工艺,采用一系列纯化技术尽可能多地富集有效成分,除去无效成分。

 

    不同的提取纯化方法均有其特点与使用范围,应根据以往用药经验,以及与治疗作用相关的有效成分(或有效部位)的理化性质,或药效研究结果,通过试验对比,选择适宜的工艺路线与方法。

 

    一般而言,提取溶剂和提取温度是两个最大的影响因素。

 

    2. 浓缩与干燥工艺

 

    对含有热不稳定成分、易熔化物料的浓缩与干燥,尤其需要注意方法的选择,以保障浓缩物或干燥物的质量。

 

    传统的常压热风循环烘箱干燥中药、民族药总提取物,受热时间长、能耗高、效率低,宜慎重选择使用。近些年发展较快的微波真空干燥技术,有着效率高、能耗低等优点,对非极性、易挥发类成分的影响一般小于传统真空减压干燥,但是,微波会促进水解、酯化和氧化等有机反应,对极性成分的影响很大,如对槲皮苷等氧苷类成分的破坏明显大于减压干燥,应慎重选择。

 

    3. 生药粉直接入药

 

    采用生药粉或部分生药粉直接入药时,应加强原料及生产全过程的微生物控制,严格原料药材的挑选、清洁、炮制等加工环节,各个生产环节应设置降低微生物负载的措施,应进行充分的试验研究,合理选用灭菌工艺及工艺参数。

 

    如选用辐照灭菌的工艺,应参照《中药辐照灭菌技术指导原则》进行相关研究,遵守其原则规定,提供研究资料,说明采用辐照灭菌的必要性、科学性和合理性。在其他常用灭菌方法无法满足要求的情况下方可采用辐照灭菌,并尽可能采用低剂量辐照灭菌,若辐照剂量超过10kGy,或采用3kGy以上的剂量对紫菀、锦灯笼、乳香、天竺黄、补骨脂等原料药材、饮片、药粉,以及含有上述一种或多种原料的中药半成品或成品进行辐照灭菌,或对龙胆、秦艽原料药材、饮片、药粉及含有龙胆、秦艽的半成品或成品进行辐照灭菌,或对处方药味含有结构不稳定成分的中药半成品或成品进行辐照灭菌,应进行辐照前后的对比研究,包括采用指纹图谱等方法,尽可能全面地反映辐照灭菌前后药品所含成分种类或含量的变化情况。必要时,应采用与适应症相关的药效指标,比较辐照灭菌前后药品有效性的差异,或开展安全性研究。

 

    (二)工艺条件

 

    工艺路线初步确定后,对采用的工艺方法,应进行科学、合理的试验设计,对工艺条件进行优化。影响工艺的因素通常是多方面的,因此,工艺的优选应采用准确、简便、具有代表性、可量化的综合性评价指标与合理的方法,对多因素、多水平同时进行考察。鼓励新技术、新方法的应用,但对于新建立的方法,应进行方法的可行性、安全性研究。应根据具体品种的情况选择适宜的工艺及设备。为了保证工艺的稳定、减少批间质量差异,应固定工艺流程及相应设备。

 

    1. 提取工艺条件的研究

 

    采用的提取方法不同,影响提取效果的因素有别,因此应根据所采用的提取方法与设备,考虑影响因素的选择和工艺参数的确定。一般需对溶媒、工艺条件进行选择、优化。

 

    中药、民族药的纯化工艺,应根据纯化的目的、可采用方法的原理和影响因素进行选择。一般应考虑:拟制成的剂型与服用量、有效成分与去除成分的性质、后续制剂成型工艺的需要、生产的可行性、安全、环保问题等。并通过有针对性的试验,考察各步骤有关指标的情况,以评价各步骤工艺的合理性,选择可行的工艺条件,确定适宜的工艺参数,从而确保生产工艺和药品质量的稳定。

 

    2. 浓缩与干燥工艺条件的优化

 

    浓缩与干燥的方法和程度、设备和工艺参数等因素都直接影响着物料中成分的稳定。在物料浓缩与干燥工艺过程中应结合制剂的要求对工艺条件进行研究和优化。

 

    (三)评价指标

 

    工艺研究过程中,对试验结果作出合理判断的评价指标应该是科学、客观、可量化的。在具体评价指标的选择上,应结合中药、民族药的特点,从化学成分、生物学指标以及环保、工艺成本等多方面综合考虑。

 

    1. 提取与纯化工艺评价指标

 

    有效成分提取、纯化的评价指标主要是得率、纯度。

 

    有效部位提取、纯化的评价指标除得率、含量等外,还应关注有效部位主要成分组成的基本稳定。

 

    提取纯化的评价指标应考虑其多成分作用的特点,既要重视传统用药经验、组方理论,充分考虑药物作用的物质基础不清楚的现状;又要尽量改善制剂状况,以满足临床用药要求。在评价指标选择上,应结合品种的具体情况,探讨能够对其安全、有效、质量可控作出合理判断的综合评价指标,必要时可采用生物学指标等。

 

    在提取纯化研究过程中,有可能引起安全性隐患的成分应纳入评价指标。

 

    一般情况下,与既往用药经验一致的传统工艺,或水提、水提醇沉(多糖等大分子化合物为非活性成分的)、乙醇提取等常规工艺,可考虑以性状、浸膏得率等为评价指标,浸膏得率宜折干计算;采用大孔吸附树脂、聚酰胺树脂、硅胶、或有机溶剂萃取等材料、手段进行分离纯化的,除采用得率、含量、转移率、主要成分组成等化学评价指标外,还应采用药效学等生物学指标进行评价,以评价方法的必要性、可行性、安全性等,并提供相应的研究资料;使用毒性药材,并且毒性成分又是有效成分时,毒性成分的得率、含量、转移率应作为评价指标。

 

    2. 浓缩与干燥工艺评价指标

 

    应根据具体品种的情况,结合工艺、设备等特点,选择相应的评价指标。除沿用提取纯化的评价指标之外,对含有有效成分为挥发性、热敏性成分的物料在浓缩、干燥时还应考察挥发性、热敏性成分的保留情况。

 

    五、成型工艺研究

 

    (一)制剂处方研究

 

    制剂处方研究是根据制剂原料性质、剂型特点、临床用药要求等,筛选适宜的辅料,确定制剂处方的过程。

 

    1. 制剂原料性质的研究

 

    制剂原料可以是提取液、提取物、清膏、浸膏粉、半浸膏粉、生粉等。原料的性质对制剂工艺、辅料、设备的选择有较大的影响,在很大程度上决定了制剂成型的难易。因此,应了解制剂原料的性质。例如,用于制备固体制剂的原料,应主要了解其溶解性、吸湿性、流动性、稳定性、可压性、堆密度等内容;用于制备口服液体制剂的原料,应主要了解其溶解性、酸碱性、稳定性以及嗅、色、味等内容,并提供文献或试验研究资料或进行说明。

 

    2. 辅料的选择

 

    所用辅料应符合药用要求。辅料选择一般应考虑以下原则:满足制剂成型、稳定、作用特点的要求,不与药物发生不良相互作用,避免影响药品的检测。制剂处方应在尽可能少的辅料用量下获得良好的制剂成型性。

 

    3. 制剂处方筛选研究

 

    制剂处方量应以1000个制剂单位计(丸剂、散剂除外),并写出辅料名称及用量等,明确制剂分剂量与使用量确定的依据。最终应提供包括选择辅料的目的、试验方法、试验数据、结果和结论等在内的研究资料。

 

    选择辅料种类和数量的试验研究可根据药物、辅料的性质,结合剂型特点,采用单因素试验或正交试验等方法进行。

 

    考察指标:

 

    固体制剂:外观,制粒难易,成型性,崩解时限,重(装)量差异,吸湿性等。

 

    半固体制剂:流动性、均匀度、相对密度等。

 

    液体制剂:澄清度,稳定性,pH值等。

 

    (二)制剂成型工艺研究

 

    制剂成型工艺研究是按照制剂处方研究的内容,将制剂原料与辅料进行加工处理,采用客观、合理的评价指标进行筛选,确定适宜的辅料、工艺和设备,制成一定的剂型并形成最终产品的过程。通过制剂成型研究进一步改进和完善处方设计,最终确定制剂处方、工艺和设备。

 

    制剂成型工艺研究一般应考虑成型工艺路线和制备技术的选择,应注意实验室条件与中试和生产的衔接,考虑规模化生产制剂设备的可行性、适应性。对关键工序工艺参数进行试验研究。提供详细的制剂成型工艺流程及关键工序技术条件试验资料等。在制剂过程中,对于含有有毒药物以及用量小而活性强的药物,应特别注意其均匀性。试验研究可以采取单因素试验或正交试验等方法。

 

    工艺参数和评价指标

 

    固体制剂:

 

    工艺参数:筛网目数,干燥温度,水分,制粒方式及参数等。

 

    评价指标:粒度,堆密度,崩解(溶散)时限,重(装)量差异,软硬度,含量等。

 

    半固体制剂:

 

    工艺参数:配制温度、静置时间、过滤目数或过滤方式及参数等。

 

    评价指标:流动性、均匀度、粒度、相对密度等。

 

    液体制剂:

 

    工艺参数:配制温度、静置时间、过滤目数或过滤方式及参数等。

 

    评价指标:澄清度、pH值、相对密度等。

 

    (三)直接接触药品的包装材料的选择

 

    中药、民族药制剂所用药包材应符合国家《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》的要求。应提供相应的药包材注册证和质量标准。在选择直接接触药品的包装材料时,应对同类药品及其包装材料进行相应的文献调研,证明选择的可行性,并结合药品稳定性研究进行相应的考察。

 

    在某些特殊情况或文献资料不充分的情况下,应加强药品与直接接触药品的包装材料的相容性考察。采用新的包装材料,或特定剂型,在包装材料的选择研究中除应进行稳定性实验需要进行的项目外,还应增加相应的特殊考察项目。

 

    六、中试研究

 

    (一)概述

 

    中药、民族药制剂的中试研究是指在实验室完成系列工艺研究后,采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。

 

    中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善,是保证工艺达到生产稳定性、可操作性,保证批准上市后制剂产品不同批次间质量的稳定均一的必经环节,是药物研究工作的重要内容之一,直接关系到药品的安全、有效和质量可控。因此,无论何种情况,均应进行中试研究。

 

    (二)基本内容

 

    1. 中试研究的作用

 

    为保证质量标准的制订、稳定性考察、药理毒理和临床研究结果的可靠,所用样品都应经中试研究确定的工艺制备而成。

 

    通过中试研究,可发现工艺可行性、劳动保护、环保、生产成本等方面存在的问题,以减少制剂研发的风险。

 

    2. 中试研究的有关问题

 

    中试研究设备与生产用制剂配制设备的技术原理、技术参数应基本相符。中试样品如用于临床研究,应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的场所制备。应确保批准使用后的制剂产品与申报样品、临床试验用样品质量的一致性。

 

    由于药品剂型不同,所用生产工艺、设备、生产场所条件、辅料、包装等有很大差异,因此在中试研究中要结合剂型,特别要考虑如何适应生产的特点开展工作,注意以下问题。

 

    (1) 规模与批次

 

    投料量、半成品率、成品率是衡量中试研究可行性、稳定性的重要指标。一般情况下,中试研究的投料量应为制剂处方量(以制成1000个制剂单位计算)的10倍以上(含10倍)。装量大于或等于100mL的液体制剂应适当扩大中试规模;以有效成分、有效部位为原料或以全生药粉入药的制剂,可适当降低中试研究的投料量,但均要与配制设备相匹配,达到中试研究的目的,半成品率、成品率应相对稳定。

 

    中试研究一般需经过多批次试验,以达到工艺稳定的目的。申报临床研究时,应提供至少1批稳定的中试研究数据,包括完整的工艺过程和实际工艺控制参数,起始原料数量、饮片数量,以及提取的批号、投料量、中间品数量、半成品数量、辅料用量,还有饮片、中间品,特别是半成品的检验数据,如粒度和粒度分布、水分(干燥失重)、相对密度、pH值、浸出物、含量、微生物限度等等,应按照拟定的(内控)质量标准和现行版《中国药典》制剂通则项下的要求对中试产品进行全项检验。申报生产时,应提供至少3批稳定的中试研究数据,并列出中试设备清单,包括名称、规格型号等,提供起始原料信息,包括原药材、饮片的来源、产地、购入信息、鉴定情况、性状特征等等,提供前处理信息、数据。

 

    (2) 质量控制

 

    中试研究应在原料鉴定与检验合格后进行。中试研究之前,应依据实验室工艺研究结果等,拟定中试研究方案。

 

    中试研究过程中,应仔细观察整个过程及各种现象,认真、深入分析、研判相关工艺、方法、参数放大生产的可行性。有些问题,在实验室小试研究时不显露、不突出,在中试研究过程中就会暴露出来,在规模化生产中可能就会成为大问题,甚至是很难解决的问题。

 

    中试研究过程中,应认真、深入的整理、总结分析中试过程及相关数据,以及原料、中间体、半成品和成品的检测数据,必要时对方案中拟定的工艺过程及控制参数、参数的限度幅度等进行适当的修订,并提供理由和依据。关键工艺和/或工艺参数变更后,应再进行3批稳定的中试研究。

 

    中试研究过程中,应记录、收集各关键工序的工艺参数及相关的检测数据,如重量、体积、温度、时间等工艺参数,和水分、相对密度、粒度等检测数据,并对收集到的参数、数据进行分析评价,根据中试情况修订和完善制备方法,确定适宜的工艺参数,建立中间体的内控质量标准。

 

    质量标准中建立有含量测定项的制剂,应检测并提供所用相应药材及中间体、半成品和中试样品的含量测定数据,计算并提供转移率数据。鼓励在药材和制剂质量标准的基础上,研究建立与有效性、安全性有关的多指标的检测方法,检测并计算转移率,对中试生产过程进行全面的评价。

 

    七、无菌制剂的要求

 

    眼用制剂、烧伤(程度较轻的1度或2度除外)或严重创伤用制剂等必须符合《中国药典》现行版的相关要求。

 

    八、附注

 

    使用传统工艺配制的中药、民族药医疗机构制剂,可提供相关文献资料,简化工艺研究的资料。采用传统工艺与传统剂型、配制工艺和剂型与既往临床应用基本保持一致的,可只提供相应说明;采用传统工艺和现代剂型的,可仅对与传统剂型有差异的部分进行研究,提供研究资料。但无论何种情况,都必须进行中试研究,并提供处方、制法、工艺流程图、详细生产工艺、药材的基原及标准来源、药材或饮片的检验报告书、中试研究资料等。

 

    民族药制剂的配制工艺研究,应根据各民族医药的实际情况、具体特点,参照上述原则,在民族医药理论的指导下进行,尊重民族传统用药经验、习惯。

 

    附录2

 

    质量标准研究及稳定性研究技术指导原则

 

    根据《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)(局令第20号)的有关要求,参照国家食品药品监督管理局颁布的中药、天然药物研究技术指导原则、现行版中国药典一部正文,四部“药品质量标准分析方法验证指导原则”、“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”,基于“临床使用安全、质量基本可控、方法适用可行、资料完整规范”的原则,结合医疗机构中药(民族药)制剂的特点,特制定《质量标准研究技术指导原则》及《稳定性研究技术指导原则》,目的是指导医疗机构进行制剂的质量及稳定性研究,为医疗机构中药(民族药)制剂质量评价提供明确统一的研究技术要求。

 

    第一部分  质量标准研究技术指导原则

 

    一、质量标准研究制定的原则

 

    坚持安全有效、质量可控的原则,建立严谨的质量标准。检测项目应符合 “简便、快捷、灵敏、专属性强”的原则。

 

    二、质量标准的撰写要求

 

    (一)标准正文的编写体例与现行版中国药典一部一致。顺序如下:中文名和汉语拼音名、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏等。

 

    (二)标准正文中所用术语及符号的含义和计量单位应符合现行版中国药典凡例的规定。所使用的试剂、试药、试液、指示剂等均应符合现行版中国药典的有关规定,若现行版中国药典没有收载的,应在标准正文中以加注括号内容的方式列出。

 

    (三)检测所需的标准物质对照品或对照药材(或对照提取物)应为中国食品药品检定研究院(以下简称“中检院”)或国家准备物质中心的可溯源有证物质或云南省食品药品监督管理局指定检验检测机构标定发放的标准物质。所使用对照物质的来源、批号等信息必须在申报资料中标明。

 

    (四)标准项目中所有涉及检验的方法与技术均按现行版中国药典四部的要求执行,如采用现行版中国药典四部以外的特殊方法或技术应在标准正文中予以具体描述。

 

    (五)检测方法中所用试剂、溶剂应易于得到,尽可能避免使用一、二类溶剂等毒性大的溶剂与试剂,(如采用二甲苯替代苯、二氯甲烷替代三氯甲烷等)。操作中需特别处理或注意的地方应注明,对可能出现的危险应予提示。

 

    (六)标准中各项目限度的规定,应结合实际,保证制剂在配制、贮藏和使用过程中所必须达到的基本质量要求。

 

    三、各项目的具体要求

 

    (一)名称与汉语拼音

 

    1. 中文名称符合中药(民族药)命名原则,汉语拼音按现行版新华字典进行相应标注。

 

    2. 名称必须后缀剂型,剂型的表述应按药典的规范表述。

 

    3. 制剂名称不应与现行国家药品标准所收载的品种或已批准的不同医疗机构制剂品种重名。

 

    4. 不得使用商品名。

 

    5. 不得采用“仙”、“宝”、“灵” 等不科学或夸大疗效的文字命名。

 

    6. 起草说明中,应对命名的依据作简要说明。

 

    (二)处方

 

    1. 处方中的全部药味及辅料一般应为法定药品标准收载品种。处方中如含无法定标准的药味时,应研究建立相应的标准。辅料如无法定药用标准,口服制剂应符合食品的国家标准,并提供标准复印件。提交使用历史、安全性及质量控制等相关资料。

 

    2. 复方制剂应列出全部药味的名称及用量,名称应与法定标准名称一致,炮制品需注明。药味的排列顺序,中药应根据“君、臣、佐、使”组方原则排列;民族药按民族医药理论组方原则排列。

 

    3. 处方中的药味必须是经炮制或净制的“饮片”、或“净粉”。

 

    4. 所用药材应明确品种来源、主要产地、采收季节等。对于多品种来源的药材如仅用一个或部分来源的应在质量标准中予以明确。来自濒危物种的药材,应符合国家的相关规定,采用合法来源的药材入药。

 

    5. 法定药材标准标注“大毒(或剧毒)”、“有毒”的药材,原则上不能超过法定标准规定的日用量。

 

    6. 处方中各药味用量应以制成1000个制剂单位(如1000片,1000粒,1000g,1000mL)的成品量进行标注。

 

    7. 起草说明中,应对处方的来源、各药味标准的收载情况、产地等作出说明。

 

    (三)制法

 

    中药(民族药)制剂的制法与质量关系密切,应根据制备工艺写出工艺全过程,主要记载规定工艺中的主要步骤和必要技术参数。如处方中各药味的提取、分离、浓缩、干燥等步骤及必要的条件。如标明提取温度、溶媒种类、提取时间、次数;醇沉的乙醇浓度及醇沉前浸膏的相对密度、固液分离方式;浓缩(干燥)的方式和温度;粉碎工艺应注明粉末的细度;成型工艺标明采用的制备方法;辅料应注明名称;各种剂型均应标明制成总量或与药典相应剂型表述一致。

 

    (四)性状

 

    1. 标准正文中,应对制剂除去包装的直观情况,按外观、颜色、臭、味依次描述。片剂或丸剂有包衣的应包括去除包衣后对片芯或丸芯描述;胶囊剂应除去囊壳后就内容物进行描述;溶液剂应注意对其颜色及澄清状态的描述。外用药、剧毒药不描述味觉。

 

    2. 根据实际观察情况可规定颜色幅度。如用两种色调复合描述颜色时,以后一种色调为主。

 

    (五)鉴别

 

    1. 鉴别应满足专属、灵敏、快捷、简便的基本要求。鉴别项下包括经验鉴别、显微鉴别、理化鉴别,其中理化鉴别包括物理、化学、光谱、色谱等鉴别方法。

 

    2. 中药应首先对君药、臣药、贵重药、毒剧药进行鉴别研究。选择鉴别药味也应结合药物本身的基础研究工作情况,成分不清楚、通过实验摸索鉴别特征不明显、专属性差或处方中用量较小而不能检出者应根据研究结果予以说明。鼓励民族药按中药鉴别研究方式进行鉴别研究。但考虑到民族药的特殊性和复杂性,在开展鉴别研究工作时应遵循“具体问题具体分析”的原则进行。

 

    3. 大类化合物的理化鉴别(颜色反应),由于其专属性差,一般不提倡,若要采用,应在起草说明中对专属性进行有关说明。

 

    4. 含药材粉末入药的品种应设立显微鉴别项。但淀粉粒、导管、薄壁细胞等不具鉴别意义的组织不应作为鉴别特征。制剂中不同药味显微特征在标准正文中的描述应按药典的格式和术语,以处方的排列顺序逐个描述,明确显微特征所对应的药材归属。起草说明中应对每味药显微特征的“特征性”进行说明,并绘制显微特征图或提供照片。

 

    5. 薄层鉴别是色谱鉴别中最常用的方法之一,研究中必须注意鉴别的专属性。样品的前处理要考虑多种药味所含成分的相互干扰和影响,研究必须设置空白样品。研究资料中,应对样品的前处理、薄层板及展开剂的选择进行详细说明,还应参照现行版中国药典四部“药品质量标准分析方法验证指导原则”进行专属性和耐用性等考察。提供必要的薄层鉴别色谱彩色照片,提供使用对照物质的来源、批号等信息。

 

    6. 气相色谱法适用于制剂中含有挥发性成分的药材的鉴别,实验设计时,要考虑生产工艺中提取工艺对挥发性成分的影响。

 

    7. 如果含量测定采用高效液相色谱法,且含量测定与鉴别采用同一对照品时,鼓励建立一测多评的检测方法。同时保留薄层鉴别。

 

    (六)检查

 

    1. 制剂在加工、生产和贮藏过程中可能含有需要控制的物质或其限度指标,包括安全性、有效性、均一性等方面指标。

 

    2. 处方中含有现行版中国药典一部列为大毒的药材、国务院《医疗用毒性药品管理办法》(1988年)规定的28种毒性药材、卫生部药品标准(中药材分册、藏药分册、维药分册、蒙药分册)注明大毒或剧毒的药材、全国各省区(市)药材标准注明大毒或剧毒的药材,应研究建立毒性成分的限量检查项。一般采用薄层色谱或高效液相色谱的方法对毒性成分的限量进行控制。质量研究资料中,应对样品的前处理、色谱条件的筛选、对照品浓度的设置、限度确定的合理性等进行说明。还应参照现行版中国药典四部“药品质量标准分析方法验证指导原则”对方法的专属性、耐用性进行考察。同时提供所使用对照物质的来源、批号等信息。提供薄层鉴别色谱彩色照片或色谱图。

 

    3. 含矿物药的制剂,均应对重金属和砷盐的检查方法进行研究,视情况纳入标准正文。含动物类药材的制剂,应对沙门杆菌进行检查,并纳入标准正文。

 

    4. 工艺中使用了大孔吸附树脂或第一、二类有机溶剂的,应建立相应树脂残留物或有机溶剂残留量检查项,方法和限度参照现行版《中国药典》。

 

    5. 内服酒剂、酊剂,是否含有甲醇,可用气相色谱法进行检测,提供检测的积累数据,必要时列入正文检测项目中。

 

    6. 不同剂型应按现行版《中国药典》要求进行微生物限度检查。具有抗菌或抑菌作用的制剂同时还应提供分析方法验证资料。

 

    7. 应符合现行版中国药典四部附录各有关剂型通则项目的要求。如有通则规定以外的项目或与通则中某项检查要求不同时,需充分阐明理由。通则以外的剂型应另行制定要求。

 

    (七)浸出物

 

    通过研究,有些品种或剂型确实无法建立含量测定方法,或含量测定结果低于万分之一时,可采用浸出物测定方法作为质量控制方法。但必须进行必要的研究,如溶剂的选择、溶剂的用量、提取方法的考察、重复性及耐用性研究等。浸出物测定,一般采用最小制剂单位的含量作限值规定,如“每片(或每粒、每袋、每丸等)含浸出物不少于 ××mg ”。

 

    (八)含量测定

 

    1. 含量测定应满足准确、专属、灵敏、重现性好的基本要求。含量测定方法包括色谱法、紫外-可见分光光度法、容量法、重量法等。含量测定目标成分一般为单一化学成分,也可以为大类化学成分(如总黄酮、总皂苷、总生物碱等)。

 

    2. 中药制剂应首选处方中的君药及所含贵重药、毒性药建立含量测定项。对现行国家标准和云南地方标准中已有含量测定方法的毒性药味(包括有毒矿物药和动物药),应研究毒性成分的含量测定方法,视情况纳入质量标准,并规定上、下限。量微者规定限度,列入检查项中。

 

    鼓励民族药按中药含量研究方式进行研究。但考虑到民族药的复杂性和特殊性,在开展含量研究工作时应遵循“具体问题具体分析”的原则进行。

 

    3. 对前述有关药味基础研究薄弱或测定中干扰成分多,可依次选定臣药等其它药味进行含量测定。

 

    4. 含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献,也可自行研究后建立。含量测定方法均应进行方法学考察,按照现行版中国药典四部“药品质量标准分析方法验证指导原则”,一般要求见表1。

 

    表1  方法学考察验证项目表

 

    验证项目 专属性 线性 准确性 重复性 耐用性

 

    色谱法 + + + + +

 

    光谱法 + + + + +

 

    容量法 + / + + *

 

    重量法 + / + + *

 

    “*”表示根据具体情况确定是否进行。

 

    5. 应提供色谱法、光谱法含量测定方法学中供试品、对照品和阴性对照的图谱,并附测定波长选择和线性关系图谱。

 

    (九)功能与主治

 

    中药(民族药)制剂的功能主治应按中医或民族医学的理论和临床试验的结果拟定,并有符合要求的相关临床试验资料作为技术支持。要突出主要功能,并应以主治衔接,先写功能,后写主治,功能主治的描述应使用规范的医学术语,不得使用生僻或有歧义的术语。制剂功能主治的表述原则上应符合中医(民族医)的传统表述习惯,主治中一般应有相应的中医(民族医)证候或中医病症的表述。

 

    (十)用法与用量

 

    用法用量应依据临床应用的结果说明临床推荐使用的用法和用量,先写用法,后写一次量及一日使用次数,如“口服。一次2粒,一日3次”。同时可供外用的,则列在服用量后,并用分号隔开。用量为常人有效剂量。如同一药物不同的适应症、不同的年龄阶段其用法用量可能不完全一致,应详细列出。毒剧药要注明极量。

 

    用法与用量的表述应规范、详细、易懂、便于患者服用。具体要求参见《医疗机构制剂说明书和标签的要求》、《药品说明书和标签管理规定》(局令24号)等有关规定。

 

    (十一)注意

 

    按照临床试验结果和药物性能,列出使用该药品时必须注意的问题,包括各种禁忌,如孕妇及其他疾患和体质方面的禁忌、饮食禁忌等。

 

    (十二)规格

 

    规格的写法有以重量计、以装量计、以标示量计等,必须规范表述,如每瓶(支)装10mL、每粒装0.5g、每袋装7.5g、大蜜丸每丸重9g等。如有多种规格应由小到大的顺序全部列出,并且与说明书中的表达方式一致。不同剂型的规范表述举例如下:

 

    女金丸                   (1) 水蜜丸    每10丸重2g

 

    (2) 小蜜丸    每100丸重20g

 

    (3) 大蜜丸    每丸重9g

 

    一清颗粒                 每袋装7.5g

 

    三七伤药片               (1) 薄膜衣    每片重0.3g

 

    (2) 糖衣片    片芯重0.3g

 

    儿康宁糖浆               每瓶装150mL

 

    天和追风膏(橡胶膏剂)   7 cm×10cm

 

    元胡止痛口服液           每支装10mL

 

    一清胶囊                 每粒装0.5 g

 

    正金油软膏               每盒装 (1) 3g     (2) 4g

 

    玉屏风袋泡茶             每袋装3g

 

    化痔栓                   每粒重1.7g

 

    口腔溃疡散               每瓶装3g

 

    (十三)贮藏

 

    贮藏条件应根据制剂特性及稳定性试验结果拟定,写明保存的条件和要求。贮藏条件所用术语应符合现行版中国药典四部凡例的规定。

 

    第二部分  稳定性研究技术指导原则

 

    制剂的稳定性是其质量的重要评价指标,是考察制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律,为制剂的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据,通过实验建立药品的有效期。因此申报医疗机构制剂必须进行稳定性试验,保证药品在规定的有效期质量稳定。根据中国药典四部“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”,结合医疗机构制剂批量小、使用周期短等特点,制定医疗机构制剂稳定性研究技术指南。

 

    一、稳定性试验基本要求

 

    (一)样品的批次和规模

 

    稳定性实验包括加速实验和长期实验。加速实验和长期实验应是放大实验的三批样品,其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂,每批放大实验的规模,片剂至少应为10000片,胶囊剂至少应为10000粒。不得以同一批样品分成三份代表三批样品,每批样品均应留有足够在稳定性实验中各次考核所需的数量。

 

    (二)包装

 

    加速实验和长期实验所用供试品的包装材料和结构应与实际使用药品包装一致。

 

    (三)考察方式

 

    二、加速稳定性试验的有关要求

 

    加速稳定性试验的目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化,探讨药物制剂的稳定性,为处方设计、工艺改进、质量研究、包装、运输、贮存提供必要的资料。

 

    (一)加速试验一般应在温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%的条件下放置6个月,于0、1、2、3、6月末分别取样,按稳定性重点考察项目检测。如6个月内供试品经检测不符合制定的质量标准,则应在中间条件下,即温度30℃±2℃,相对湿度65%±5%的情况下进行加速实验,时间仍为6个月。

 

    (二)溶液剂、混悬剂、乳剂等含有水性介质的制剂,等可不要求相对湿度。

 

    (三)对于包装在半通透性容器中的药物制剂,例如低密度聚乙烯制备的眼用制剂容器等,则应在温度40℃±2℃、相对湿度25%±5%的条件下进行试验。

 

    (四)对软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂可直接采用温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下进行试验。

 

    (五)对温度敏感的制剂(需在4~8℃冷藏保存)的加速试验,可在温度25℃±2℃,相对湿度60%±10%的条件下进行试验。

 

    三、长期稳定性试验的有关要求

 

    长期稳定性试验是在接近药品的实际贮存条件下进行,其目的是为制订药品的有效期提供依据。

 

    (一)长期试验一般应在温度25℃±2℃, 相对湿度60%±10%的条件下进行,也可在常温条件下进行。于0、3、6、9、12个月分别取样检测,以后仍需考察的,分别于18、24、36个月取样进行检测,总体考察时间应涵盖有效期。

 

    (二)对温度敏感的制剂,长期试验可在温度6℃±2℃的条件下进行,取样时间点同上,制订在低温贮藏条件下的有效期。

 

    (三)有些制剂还应考察临用时配制和使用过程中的稳定性。

 

    四、稳定性试验考察项目

 

    一般以质量标准及现行版中国药典制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目。除另有规定外,各剂型参考表1中稳定性试验重点考察项目进行。

 

    表1  稳定性重点考察项目参考表

 

    剂型 稳定性考察项目

 

    丸剂 性状、鉴别、溶散时限、水分、含量测定、微生物限度检查

 

    散剂 性状、鉴别、外观均匀度、水分、粒度、含量测定、无菌(用于烧伤或严重创伤的外用散剂)、微生物限度检查

 

    颗粒剂 性状(吸潮、软化)、鉴别、水分、溶化性、粒度、含量测定、微生物限度检查

 

    片剂 性状、鉴别、硬度、崩解时限、发泡量(阴道泡腾片)、含量测定、微生物限度检查

 

    煎膏剂 性状(反砂、分层)、鉴别、相对密度、不溶物、含量测定、微生物限度检查

 

    胶剂 性状、鉴别、水分、含量测定、微生物限度检查

 

    糖浆剂 性状、鉴别、相对密度、pH值、含量测定、微生物限度检查

 

    贴膏剂 性状、鉴别、含膏量、耐热性(橡胶膏剂)、赋形性(巴布膏剂)、黏附性、微生物限度检查

 

    合剂 性状(澄清度)、鉴别、相对密度、pH值、含量测定、微生物限度检查

 

    滴丸剂 性状、鉴别、溶散时限、含量测定、微生物限度检查

 

    胶囊

 

    (软较囊) 性状、鉴别、崩解时限、水分(软胶囊不考核)、含量测定、微生物限度检查

 

    酒剂 性状、鉴别、乙醇量、甲醇量检查、总固体、含量测定、微生物限度检查

 

    酊剂 性状、鉴别、乙醇量、含量测定、微生物限度检查

 

    流浸膏 性状、鉴别、乙醇量、含量测定、微生物限度检查

 

    浸膏剂 性状、鉴别、含量测定、微生物限度检查

 

    膏药 性状、鉴别、软化点、含量测定

 

    凝胶剂 性状、鉴别、pH值、粘度、含量测定、微生物限度检查

 

    软膏剂 性状(酸败、异臭、变色、分层、涂展性)、鉴别、粒度、含量测定、无菌(用于烧伤或严重创伤)、微生物限度检查

 

    露剂 性状、鉴别、pH值、含量测定、微生物限度检查

 

    茶剂 性状、鉴别、水分、溶化性(含糖块状茶剂)、含量测定、微生物限度检查

 

    搽剂、洗剂、涂膜剂 性状、鉴别、相对密度(以水或稀乙醇为溶剂)、pH值、乙醇量(以乙醇为溶剂)、折光率(以油为溶剂)、微生物限度检查

 

    栓剂 性状、鉴别、融变时限、含量测定、微生物限度检查

 

    鼻用制剂 性状、鉴别、pH值(鼻用液体制剂)、含量测定、无菌(用于严重创伤)、微生物限度检查

 

    眼用制剂 性状、鉴别、pH值(滴眼剂)、可见异物、粒度(混悬型)、金属性异物(半固体制剂)、无菌(用于伤口)、微生物限度检查

 

    气雾剂 性状、鉴别、喷射速率和喷出总量检查(非定量阀门)、每瓶总揿次、每揿喷量或每揿主药含量检查(定量阀门)、粒度(吸入用混悬型)、无菌(用于烧伤或严重创伤)、微生物限度检查

 

    喷雾剂 性状(沉淀物、分层)、鉴别、粒度(吸入用混悬型)、喷射试验、含量测定、无菌(用于烧伤或严重创伤)、微生物限度检查

 

    五、稳定性试验结果评价

 

    将考察结果与0月比较以确定药品的有效性。由于实测数据的分散性,一般应按95%可行限进行分析,得出合理的有效期。如三批结果差别较小,则取其平均值为有效期限。若差别较大,则取其最短的为有效期。数据表明很稳定的药品,不做分析。

 

    一般情况下,有效期的确定以长期试验的结果为依据,取长期试验中与0月数据相比无明显改变的最长时间点为有效期,最长时间一般不超过5年。

 

    六、稳定性试验报告的内容

 

    稳定性试验报告的内容通常应包括以下内容:

 

    (一)供试品的品名、规格、剂型、批号、批产量、配制单位、配制日期和每个考察时间点的日期。

 

    (二)稳定性试验的条件,如温度、相对湿度、容器等。应明确包装/密封系统的性状,如包材类型、形状和颜色等。

 

    (三)稳定性研究中各考察项目的检测方法和指标的限度要求。

 

    (四)在试验起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据,一般应以表格方式提交,并附相应的图谱和照片。

 

    (五)检测结果应如实标明数据,不宜采用“符合要求”等表述。

 

    (六)应对试验结果进行分析评价,做出结论。

 

    附录3

 

    临床前药效学研究技术指导原则

 

    根据国家食品药品监督管理局《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)、《医疗机构制剂注册管理办法》(征求意见稿)及卫生部、国家中医药局、国家食品药品监督管理局《关于加强医疗机构中药制剂管理的意见》等有关要求,参照国家食品药品监督管理局颁布的中药、天然药物研究技术指导原则,结合中药制剂临床用药、处方组成及剂型等特点,制订本技术指导原则。

 

    一、一般要求

 

    (一)基本原则:本指导原则不可能涵盖相关研究中的所有情况,仅作为目前对医疗机构制剂药效学研究的基本要求。具体制剂品种的相关研究应在本指导原则基础上,根据制剂的自身特点,遵循“具体问题具体分析”的原则。

 

    (二)实验管理:应遵守《药物非临床研究质量管理规范》。

 

    (三)研究机构:必须是已在国内外相关机构注册(或备案)、从事药物有效性评价的具有法人资格的机构。应取得相应实验动物使用许可证,具有相关研究领域的相应设备设施或者相关资质。

 

    (四)实验环境:应是与实验动物级别相适应的实验环境,并能满足实验动物饲养标准要求。

 

    (五)研究人员:试验项目负责人必须具备相关专业领域副高级及其以上的技术职称;所有参加研究的人员必须接受过相关专业的正规培训或训练。

 

    (六)实验样品/对照药物要求

 

    药效学研究所使用的受试物应当采用制备工艺相对稳定、符合拟申报医疗机构制剂拟定的质量标准草案要求的中试样品(若因特殊情况不能提供中试样品的,需提供充分理由)。注明受试物的名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件、配制方法及配制单位等,并提供受试样品的检验报告。试验中所用溶媒和/或辅料,应提供批号、规格、生产厂家,并符合试验要求。由于中药(民族药)的特殊性,建议试验中使用的受试物采用临用现配的方法配制。对照药物原则上选择目前已经上市,与受试制剂的功能主治、药理作用(机理)相同或相近的药物。

 

    (七)实验设计

 

    实验设计应符合随机、对照、重复的基本原则。

 

    1. 实验设计应考虑中医药、民族医药特点,根据医疗机构制剂的主治(病或证),参照其功能,选择两种或多种相应试验方法,进行主要药效试验。

 

    2. 由于中药、民族药常具有多方面的药效或通过多种方式发挥作用等特点,应选择相应的试验方法证实其药效。有时药效不够明显或仅见作用趋势,学处理无显著差异或量效关系不明显,也应如实上报结果作为参考。

 

    3. 各种试验至少应设3个剂量组,药效学剂量常通过预试验找出最小有效量,再做正式试验。药效学试验的换算一般采用临床用量的体重计算,也可用临床等效量或根据半数致死量(LD50)计算,剂量选择应合理,尽量反映量效和(或)时效关系,大动物(猴、狗等)试验或在特殊情况下,可适当减少剂量组。

 

    4. 试验结果应经学处理,并以表格列出结果,注明所使用的方法。

 

    二、基本内容

 

    由于中药制剂常具有多方面的药理作用,试验设计应充分考虑中医药的特点,根据制剂的功能主治或适应症, 以反映临床疾病的病理生理过程,反映药理作用本质为前提,开展主要药效学研究。在“证”的生理病理学基础尚不确定,没有公认模型的情况下,可结合中医临床用药的规律与特点、中药药理学和现代生命科学的成果,选择与建立相应的疾病模型,以体内试验为主,必要时配合体外试验,评价该制剂对病理生理过程的影响,从而说明该制剂的人体临床作用,为开展临床研究提供支持。

 

    (一)实验动物

 

    根据实验的具体要求,合理选择动物,提供单位必须是已经取得相应实验动物生产许可证的单位,研究用的实验动物应具实验动物合格证及所使用动物有批号。一般多采用成年动物,必要时可选用特定年龄、性别的动物或特殊模型动物。对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等,应有详细记录。

 

    (二)动物模型

 

    药效学评价尽量采用整体动物实验,根据药物作用特点及临床

 

    适应症选择相应的动物模型,选择最具代表性的 2 个(含 2 个)以上动物模型,对制剂的药效进行评价。

 

    鼓励采用与拟治疾病相似或相近的成熟中医“证候”模型或疾病模型进行药效学研究,但应有相应的试验数据支持模型的可靠性;如缺乏成熟的中医“证候”动物模型或疾病模型,可通过观察与药物主治功效相近的药理作用来评价药效。

 

    (三)组别设置

 

    应设立阴性对照、阳性对照和受试药物不同剂量组,必要时须设正常对照组。根据动物种属和研究目的确定所需动物数量,动物数量应符合试验方法及结果分析评价的需要。每组动物数应符合学要求,大动物(猴、狗等)试验或在特殊情况下,可适当减少剂量组。 一般情况下,试验动物数量大鼠、小鼠不得少于 10 只;猫、犬不得少于 4 只;兔不得少于 6 只;豚鼠不得少于 8 只。

 

    (四)给药途径

 

    应选用与临床用药一致的给药途径。如不采用临床途径给药,也可选用其它给药途径进行试验,但应充分说明理由。

 

    (五)检测指标选择

 

    检测指标应与其临床适应症相匹配,且所检测的指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。

 

    (六)学处理

 

    根据试验设计方法的特点、资料数据的性质,选择恰当的方法。比较受试物组、阳性对照组与阴性对照组间的学差异及作用特点,并说明数据处理的学方法,若使用计算机软件处理数据,应说明所用软件的有关信息。

 

    (七)结果表述

 

    应选择合适的图、表进行表示,病理观察应有相应的病理照片佐证。

 

    (八)讨论

 

    对结论应有简略的讨论,简要说明检测指标与疾病的关系,初步阐明药物的作用特点。

 

    附录4

 

    临床前安全性研究技术指导原则

 

    第一部分  急性毒性研究技术指导原则

 

    一、概述

 

    急性毒性试验即指采用单次或24小时内多次给药的方式,观察动物一定时间内产生毒性反应及死亡情况,获得药物急性毒性信息的过程。

 

    急性毒性试验处在药物毒理研究的早期阶段,对阐明药物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意义。急性毒性试验所获信息不仅可为药效学研究提供剂量参考,对长期毒性(蓄积毒性)试验的剂量设计和某些药物临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值,还能提供一些与人类药物过量所致急性中毒相关的信息,并用于质量控制。

 

    本指导原则适用于云南省医疗机构中药(民族药)制剂(以下简称“制剂”)的急性毒性试验研究。

 

    二、一般要求

 

    (一)基本原则:云南省医疗机构中药(民族药)制剂情况复杂,本指导原则所提及的内容不可能完全涵盖临床前安全性研究的实际情况,因此开展研究工作时应遵循“具体问题具体分析”的原则。

 

    (二)实验管理:应遵守《药物非临床研究质量管理规范》。

 

    (三)试验设计:应符合随机、对照、重复的原则。

 

    (四)研究机构:必须是已在国内外相关机构注册(或备案)、从事药品安全性评价或毒理研究的具有法人资格的机构。应取得相应实验动物使用许可证,具有相关研究领域的相适应设备设施或者相关资质。

 

    (五)实验环境:应是与实验动物级别相应的实验环境,并能满足实验动物饲养标准要求。

 

    (六)研究人员:试验项目负责人必须具备相关专业领域副高级及以上的技术职称;所有参加研究的人员必须接受过相关专业的正规培训或训练。

 

    (七)受试物和对照样品的要求:应当采用制备工艺相对稳定、符合拟申报医疗机构制剂拟定的质量标准草案要求的中试样品(若因特殊情况不能提供中试样品的,需提供充分理由)。注明受试物的名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件及配制方法、配制单位等,并提供受试样品的检验报告。如果由于给药容量或给药方法限制,可采用提取的浸膏/原料药或浓缩液或增加给药次数等进行试验。

 

    试验中所用溶媒和/或辅料,应提供批号、规格、生产厂家。对照药物原则上应采用已上市的、适应症相同或类似且疗效公认的药物。

 

    由于中药(民族药)的特殊性,建议试验中使用的受试物采用临用现配的方法配制;如果给药时间较长,建议考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀导致给药终浓度不准等因素。

 

    制剂生产和使用过程中,若受试物的工艺及其有关参数发生变化,并可能影响到其安全性,则应根据情况补充进行相应的安全性试验。

 

    三、基本内容

 

    制剂的临床前安全性研究内容应根据申报品种的立题依据、临床意义和定位、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑,并参考国家食药监总局药物研究的法规和技术指导原则中关于药物安全性评价的相关要求,依据总则中相关要求进行试验和申报资料准备。

 

    研究内容应尽可能对制剂的临床前安全性进行科学、合理、充分地评价。在具体开展试验时应依据受试物的特性和临床应用特点等情况,按以下各具体要求进行。

 

    (一)口服制剂急性毒性试验

 

    1. 实验动物

 

    (1) 种属

 

    一般采用1~2种种属的实验动物进行,常使用小鼠或大鼠。特殊情况可选择其它动物如Beagle犬、家兔进行试验,但须有充分的理由。

 

    (2) 级别

 

    一般应选择正常、健康的动物,雌性动物须未孕。

 

    动物应符合国家有关规定的等级要求(清洁级或SPF级),来源、品系、遗传背景清楚,并具有实验动物质量合格证。

 

    (3) 性别

 

    通常需采用两种性别的动物进行试验,雌雄各半,若因特殊情况仅采用单性别动物,应阐明其合理性。

 

    对于临床单性别用药,则采用对应单一性别的动物即可。

 

    (4) 年龄

 

    通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟用于或可能用于儿童,建议采用与儿童年龄段相对应的幼年动物。

 

    (5) 动物数

 

    根据动物种属和研究目的确定所需动物数,动物数应符合试验方法及结果分析评价的需要。

 

    (6) 体重

 

    试验中的每批动物初始给药时的体重差异不宜过大,动物初始给药时体重差异应不超过或低于平均体重的20%。

 

    2. 实验动物分组

 

    根据所选用试验方法,合理进行实验动物的分组。一般情况下,除设受试物的不同剂量组外,可根据情况设空白对照组和/或溶媒对照组(阴性对照组)。

 

    3. 给药途径

 

    一般应与制剂临床拟用途径一致。如不采用临床拟用途径,必须充分说明理由。

 

    经口给药前动物一般应禁食(不禁水)12~16小时。

 

    4. 给药容量

 

    经口给药,大鼠给药容量一般每次不超过20mL/kg,小鼠一般每次不超过40mL/kg;其它动物及给药途径的给药容量可参考相关文献及根据实际情况确定。

 

    5. 试验方法和给药剂量的选择

 

    应根据拟申报中药(民族药)制剂特性和潜在毒性作用特点选择合适的方法进行急性毒性研究,根据不同的试验方法选择合适的剂量水平。常用的试验方法主要分两类,一类以动物死亡为考察终点,如半数致死量法、上下法、近似致死剂量法;另一类以检测非致死性指标为目的,如最大给药量法、最大耐受量法。总体上,给药剂量应包括从未见毒性剂量到出现严重毒性 (危及生命的)的剂量。

 

    由于中药(民族药)制剂的预期临床用药剂量通常较大,且大多数制剂的急性毒性可能相对较低,故剂量设计应综合考虑多方面因素进行确定,一般常采用最大给药量法或最大耐受量法进行急性毒性研究;如只能测定最大给药量,可不必再进行其它毒性反应剂量的测定。从获取安全性信息的角度考虑,有时对实验动物的异常反应症状和病理过程的观察、分析等,相较以死亡为观察指标更具毒理学意义和价值。

 

    致死量:指受试物引起动物死亡的剂量,测定的致死量主要有最小致死量、半数致死量(Median lethal dose,LD50:即指预期引起50%动物死亡的剂量,该值是经学处理所推算出的结果)。在测定致死量的同时,应仔细观察动物死亡前的中毒反应等情况。

 

    最大给药量试验(Maximal feasible dose,MFD):如因受试物的浓度或体积限制,无法测出半数致死量(LD50)时,可做最大给药量试验。试验应选用临床给药途径,以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或24小时内2~3次给予动物(如用小鼠,动物数不得少于20只,雌雄各半),连续观察14天,详细记录动物反应情况等。

 

    最大无毒性反应剂量(Maximum toxic dose 或者No-toxic-effect dose level,NOAEL):即未见毒性反应剂量;指受试物在一定时间内,按一定方式与机体接触,用灵敏的现代检测方式未发现损害作用的最高剂量。

 

    最大耐受量(Maximal tolerance dose,MTD):指动物能够耐受的而不引起动物死亡的最高剂量。

 

    6. 观察时间、频率与指标

 

    观察时间、频率:给药后,一般连续观察14天,如果毒性反应出现或恢复较慢,应适当延长观察时间,如观察时间不足14天,应充分说明理由。观察的间隔和频率应适当,以便能观察到毒性反应出现的时间及其持续、恢复时间、动物死亡时间等。

 

    观察的指标:包括一般指标(如动物外观、行为、饮食、对刺激的反应、分泌物、排泄物等)、动物死亡情况(死亡时间、濒死前反应等)、动物体重变化(给药前、动物濒死前后、试验结束存活动物牺牲前各称重一次,给药后观察期间可据动物毒性反应情况多次称重)等。应记录所有的死亡情况、出现的症状,以及症状起始的时间、严重程度、持续时间和是否有延迟毒性反应等情况。对急死、濒死等中途死亡动物应及时进行大体解剖、系统肉眼观察,存活动物在观察期结束后也应同法进行大体解剖观察,当组织器官出现体积、颜色、质地等改变时,应对异常的组织器官进行组织病理学检查。

 

    7. 结果分析及评价

 

    (1) 根据所观察到的各种反应出现的时间、持续时间、严重程度等,分析各种反应在不同剂量时的发生率、严重程度。根据观察结果归纳分析,判断每种反应的剂量-反应及时间-反应关系、各种反应可能涉及的组织、器官或系统等。

 

    (2) 根据不同剂量组的各种毒性反应及发生率、动物死亡情况等,确定动物对受试物的毒性反应的性质与强度。

 

    (3) 说明所使用的计算方法和学方法,必要时提供所选用方法合理性的依据。

 

    (4) 根据大体解剖中肉眼可见的病变和组织病理学检查的结果,初步判断可能的毒性靶器官。组织病理学检查报告单或报告应附有发现异常改变的组织病理学照片,并由检查者签名和病理检查单位盖章。

 

    (5) 应根据急性毒性试验结果,提示在其它安全性试验、临床试验、质量控制方面应注意的问题,并据情况结合其他安全性研究的文献资料权衡利弊,尽可能分析说明受试物的应用前景。

 

    (二)非口服途径制剂急性毒性试验

 

    非口服途径药物主要指:经皮肤、粘膜、腔道、血管等非口服途径给药的制剂。本指导原则主要介绍皮肤、鼻腔、直肠、阴道给药制剂的急性毒性试验,其中:

 

    皮肤用药急性毒性试验:指观察动物完整皮肤及破损皮肤短期内接触受试物所产生的毒性反应。

 

    鼻腔给药急性毒性试验:指观察受试物一次滴入或吸入后对动物所产生的毒性反应或死亡情况。

 

    直肠、阴道用药急性毒性试验:指观察动物直肠或阴道一次接触受试物后所产生的毒性反应或死亡情况。

 

    上述各试验除因临床给药途径不同,试验方法有所区别并分别规定外,其它基本的研究内容可参照下列1~6项要求进行。

 

    1. 实验动物

 

    (1) 种属、级别

 

    一般选用正常、健康家兔、豚鼠以及大鼠(直肠、阴道用药可选用大鼠或兔),雌性须未孕。应符合国家有关规定的等级要求(清洁级及以上),来源、品系、遗传背景清楚,具有实验动物质量合格证。

 

    (2) 动物数、性别

 

    根据动物种属和研究目的确定所需动物数,动物数应符合试验方法及结果分析评价的需要。一般家兔每组至少4只,豚鼠或大鼠每组至少10只,雌雄各半。

 

    若因特殊情况仅采用单性别动物,应阐明其合理性。对于临床单性别用药,则采用对应单一性别的动物即可。

 

    (3) 年龄

 

    通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟用于或可能用于儿童,建议采用与儿童年龄段相对应的幼年动物。

 

    (4) 体重

 

    家兔约2~3kg、大鼠、豚鼠约250~300g。

 

    2. 实验动物分组

 

    一般应设给药组和/或溶媒或赋形剂对照组。其中,经皮给药制剂应根据说明书规定用法用量及使用禁忌的要求,除完整皮肤组还应尽可能采用破损皮肤组进行试验,以充分暴露制剂的毒性反应。

 

    3. 给药部位

 

    一般应选择与临床给药相似的部位,并观察对可能接触到受试物的周围组织的影响。

 

    4. 给药途径

 

    一般应与外用制剂临床拟用途径一致。如不采用临床拟用途径,必须充分说明理由。

 

    5. 给药容量

 

    一般需据预试验确定最适合给药容量。不同动物和给药途径下的最大给药容量可参考相关文献及根据实际情况来确定。

 

    6. 给药浓度、剂量与体积和给药频率

 

    设计给药浓度、剂量与体积和频率时,应根据临床用药情况,并考虑受试动物给药部位的解剖和生理特点,保证受试物在给药部位的有效暴露。可选择包括临床拟用最高浓度的几种不同浓度和频率。如果技术上难以达到临床拟用最高浓度,如皮肤急性毒性试验,不应通过增加厚度来增加给药量,可增加给药面积或在最大给药面积不变的情况下通过改变给药频次进行剂量调整。

 

    给药组剂量可据动物种属、外用制剂特性和潜在的毒性反应性质及强度设置单个或多个剂量,也可通过预试验进行剂量摸索后确定。其中,在鼻腔给药制剂的急性毒性试验中,如能测出LD50,则参照非外用制剂急毒试验中LD50测定方法进行。

 

    7. 试验方法

 

    (1) 皮肤用药急性毒性试验方法

 

    ① 皮肤脱毛面积

 

    一般于动物背部脱毛,根据实验需要选择不同动物脱毛面积的大小,一般不超过动物体表面积的10%。

 

    ② 皮肤给药面积、皮肤破损

 

    完整皮肤组、破损皮肤组动物均采用相同面积的备皮进行给药。据动物皮肤特点采用适宜方式破损皮肤,破损程度以损伤表皮层为限。

 

    ③ 给药方法及时间

 

    局部给药时,应尽可能保证给药剂量的准确性及与局部充分接触的时间。

 

    即:将受试物均匀涂于动物背部完整/破损皮肤的脱毛区,并用适宜方法固定,以确保药物与皮肤充分接触,一般贴敷至少12小时(也可根据受试物特点或临床用法用量等设计)后,用温水或适当无刺激溶媒去除残留受试物或赋形剂。

 

    ④ 观察时间、频率

 

    给药后,一般连续观察14天,据毒性反应情况规定每天观察频率。如果毒性反应出现或恢复较慢,应适当延长观察时间,如观察时间不足14天,应充分说明理由。

 

    ⑤ 观察指标

 

    除参照口服制剂急性毒性的一般观察指标外,需要观察皮肤给药的局部反应情况。

 

    ⑥ 结果分析及评价

 

    试验报告应全面客观反映整个试验过程收集的原始资料和信息,应详细描述毒性的主要表现、给药局部皮肤及组织和各主要脏器的大体解剖检查和/或病理组织学检查结果等,并说明数据处理的学方法,如用计算机处理数据,应说明所用软件。结果应以清楚、准确的方式来表示。实验结果的判断应与对照组进行比较判断。组织病理学检查报告单或报告应附有发现异常改变的组织病理学照片,并由检查者签名和病理检查单位盖章。

 

    (2) 鼻腔给药急性毒性试验

 

    ① 给药时间

 

    给予药物后,尽量保证药物与鼻腔接触适当的时间。

 

    ② 观察时间、频率与指标

 

    除了参照口服制剂急性毒性的一般观察时间、频率、指标外,需采取适当措施观察鼻腔的局部反应情况。

 

    ③ 结果分析及评价

 

    应详细描述毒性的主要表现、鼻腔粘膜及周围组织和主要脏器的大体解剖检查和/或病理组织学检查等,参照非外用制剂急性毒性实验结果分析及评价的要求进行评价。

 

    (3) 直肠、阴道用药急性毒性试验

 

    ① 给药时间

 

    给予药物后,尽量保证药物与直肠、阴道接触适当的时间。

 

    ② 观察时间、频率与指标

 

    除了参照口服急性毒性的一般观察时间、频率、指标外,还需要观察直肠、阴道的局部反应情况。

 

    ③ 结果分析及评价

 

    应详细描述毒性的主要表现、直肠/阴道的局部组织和主要脏器的大体解剖检查和/或病理组织学检查等,参照非口服制剂急性毒性实验结果分析及评价的要求进行评价。

 

    四、实验系统选择要求

 

    具体内容可参照长期毒性研究技术指导原则中相关要求。

 

    第二部分  长期毒性研究技术指导原则

 

    一、概述

 

    长期毒性试验是重复给药毒性试验的总称,主要描述动物重复给予受试物后的毒性特征,为非临床安全性评价的重要内容。该试验可为医疗机构制剂的研发提供重要的安全性参考信息并达到以下目的:预测受试物可能引起的临床不良反应,包括不良反应的性质、程度、剂量-反应和时间-反应关系、可逆性等;推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织;预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围;提示临床试验中需重点监测的指标;为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息。

 

    本指导原则适用于云南省医疗机构中药(民族药)制剂(以下简称“制剂”)的长期毒性试验研究。

 

    二、一般要求

 

    基本原则:云南省医疗机构中药(民族药)制剂情况复杂,本指导原则所提及的内容不可能完全涵盖临床前安全性研究的实际情况,因此开展研究工作时应遵循“具体问题具体分析”的原则。

 

    实验管理:应遵守《药物非临床研究质量管理规范》。

 

    试验设计:应符合随机、对照、重复的原则。

 

    研究机构:必须是已在国内外相关机构注册(或备案)、从事药品安全性评价或毒理研究的具有法人资格的机构。应取得相应实验动物使用许可证,具有相关研究领域的相应设备设施或者相关资质。

 

    实验环境:应是与实验动物级别相适应的实验环境,并能满足实验动物饲养标准要求。

 

    研究人员:试验项目负责人必须具备相关专业领域副高级及其以上的技术职称;所有参加研究的人员必须接受过相关专业的正规培训或训练。

 

    受试物和对照样品的要求:应当采用制备工艺相对稳定、符合拟申报医疗机构制剂拟定的质量标准草案要求的中试样品(若因特殊情况不能提供中试样品的,需提供充分理由)。注明受试物的名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件及配制方法、配制单位等,并提供受试样品的检验报告。如果由于给药容量或给药方法限制,可采用提取的浸膏/原料药或浓缩液或通过增加给药次数等进行试验。

 

    试验中所用溶媒和/或辅料,应提供批号、规格、生产厂家。对照药物原则上应采用已上市的、适应症相同或类似且疗效公认的药物。

 

    由于中药(民族药)的特殊性,建议试验中使用的受试物采用临用现配的方法配制;如果给药时间较长,建议考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀导致给药终浓度不准等因素。

 

    制剂生产和使用过程中,若受试物的工艺及其有关参数发生变化,并可能影响到其安全性,则应根据情况补充进行相应的安全性试验。

 

    三、基本内容

 

    考虑不同制剂其开发背景和研究基础各不相同,制剂的临床前安全性研究内容应根据申报品种的立题依据、临床意义和定位、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑,并参考国家食药监总局药物研究的法规和技术指导原则中关于药物安全性评价的相关要求,依据总则中相关要求选择适合动物及给药期限进行长期毒性试验和申报资料准备。

 

    如果处方中的药材配伍不含有违反“十八反十九畏”的规定,不含有“国家规定的28种毒性药材”和(或)国家规定及文献报道的相关药材毒性,且急性毒性试验(采用最大给药容量、最大给药浓度)未见明显毒性反应时,若临床使用周期等于或超过1周时,可以只开展一种动物(啮齿类)的毒性研究,当出现明显毒性反应时,再据情况考虑开展另一种动物(非啮齿类)的毒性研究;若临床使用周期小于1周时,则可以视情况免做长毒试验。

 

    长期毒性研究内容应尽可能对制剂的临床前安全性进行科学、合理、充分地评价。在具体开展试验时应依据受试物的特性和临床应用特点等情况,按以下各具体要求进行。

 

    (一)口服制剂长期毒性试验

 

    1. 实验动物

 

    (1) 种属

 

    通常先进行一种动物(啮齿类,一般为大鼠)的长期毒性试验。当发现明显毒性时,若需进一步研究毒性情况,再采用第二种动物(非啮齿类,一般为Beagle犬)进行研究。对于含非标或毒性药材的制剂,需参照总则要求选择一或两种动物进行研究。

 

    (2) 级别

 

    应符合国家有关规定的等级要求(SPF级或清洁级),来源、品系、遗传背景清楚,并具有实验动物质量合格证;一般应选择健康、成年、雌性须未孕的动物。

 

    (3) 性别

 

    通常采用两种性别的动物进行试验,雌雄各半。若因特殊情况需采用单性别动物,应阐明其合理性。对于临床单性别用药,则采用对应单一性别的动物即可。

 

    (4) 年龄

 

    应据研究期限的长短和受试物的使用人群范围确定动物的年龄。一般情况下,大鼠为6~9周龄;Beagle犬为6~12月龄,如受试物拟用于或可能用于儿童,应采用与儿童年龄段相对应的幼年动物。动物年龄应尽量接近,并注明开始给药时动物年龄。

 

    (5) 动物数

 

    每组动物数应能满足试验结果分析和评价的需要。一般大鼠可为雌、雄各10~30只,Beagle犬可为雌、雄各3~6只。

 

    (6) 体重

 

    动物初始给药时体重应均匀且尽量接近。

 

    2. 给药方案

 

    长期毒性试验不能与药效学和其他毒理学研究割裂,试验设计应充分考虑与其他药理毒理研究的试验设计和研究结果的衔接。

 

    (1) 给药剂量

 

    一般至少应设3个剂量组及1个溶媒或辅料对照,据试验情况必要时还需设立空白对照组和/或阳性对照组。

 

    低剂量组原则上应高于动物药效学试验的等效剂量或临床使用剂量的等效剂量和预期的临床治疗剂量;高剂量组原则上应使动物产生明显的毒性反应,甚至可引起个别动物死亡(对于毒性较小的中药,可尽量采用最大可给药量);在高、低剂量之间至少应再设一个中剂量组,以考察毒性反应剂量-反应关系。

 

    以上仅是剂量设计的一般原则,应根据实际情况进行合理的剂量设计,如出现未预期的毒性反应或不出现毒性反应时,可在设计更长给药期限的长期毒性试验时适当调整剂量。

 

    (2) 给药途径

 

    通常情况下给药途径应与临床使用途径一致。如不采用临床使用途径,必须充分说明理由。

 

    (3) 给药频率

 

    原则上应每天给药,且每天给药时间应基本相同。对于试验周期为3个月或以上长的,每周至少应连续给药6天。特殊类型的受试物由于其毒性作用特点和临床给药方案需采取间隔给药等原因,应据具体药物特点设计相应给药频率。

 

    (4) 试验期限

 

    长期毒性试验给药期限的长短,通常与拟定的临床疗程或治疗周期长短、临床适应症、用药人群相关,应充分考虑预期临床的实际疗程。

 

    原则上临床单次用药,需进行2周长期毒性试验;临床用药不超过2周者,需进行1个月长期毒性试验;临床用药超过2周者,试验周期应为临床疗程的3~4倍。采用啮齿类进行试验的一般最长不超过6个月,非啮齿类不超过9个月。

 

    针对不同临床疗程和用药方案特点,一般①当受试物预期会长期使用,或用于反复发作性疾病时,应考虑进行啮齿类动物的长期毒性试验,其给药周期应为临床拟用药周期的4倍或以上。②当临床适应症有若干项的,应按照临床最长疗程的临床适应症来确定长期毒性试验的给药期限。如临床给药需采用多个疗程,疗程之间间隔时间不足以使受试物可能对机体组织器官造成的损害得以恢复,则需按多个疗程的时间之和作为参照的临床疗程;如疗程间隔时间基本可判断足以使受试物可能对机体组织器官造成的损害得以恢复,则可按单个疗程的时间作为参照的临床疗程。

 

    (5) 检测指标

 

    一般需对动物的外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便性状等进行观察,并据受试物毒性作用和不同动物生长的特点选择适当间隔,测量体重、摄食量和检测血液学、血液生化、电解质的常规指标(参见附表),并对主要脏器组织(包括其它异常脏器组织)进行病理学检查。除上述必需的检测指标外,应根据受试物特点,针对性地选择增加相应的检测指标或(和)检测项目,如非啮齿类一般可据需要增加粪、尿、心电图或眼科检查等。

 

    特别需要注意的是:①当采用动物为非啮齿类时,应对各组所有动物的器官和组织进行组织病理学检查。②当采用动物为啮齿类时,可先对高剂量组和对照组的器官组织进行组织病理学检查,如果高剂量组出现组织病理学变化时,需对更低剂量组进行组织病理学检查,以确定剂量-反应关系。③若在尸检时发现器官或组织有肉眼可见的病理变化时,应对此脏器或组织进行详细的组织病理学检查。④应注意对脏器和组织的标本取材保存。⑤如发现有异常变化,应附有相应的组织病理学照片。组织病理学检查报告应经检查者签名和病理检查单位盖章。

 

    中药、民族药物复方制剂,成分复杂,靶点多,效应广泛,理论上除了检测附表中所列脏器外,应据所含中药、民族药的性、味、功效、主治等不同情况,以及受试物特性和初步试验结果,增加相应的或更进一步的组织病理学检查,以尽可能的寻找毒性作用靶器官、靶组织。但因中药、民族药复方制剂具有中医药、民族医药理论的指导,有长期应用历史且对其毒性反应有一定的临床认识,如有充分且合理的理由说明所申报的制剂有一定安全性,则所检查的脏器组织可减少为:心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、小肠、大肠、垂体、脊髓、骨髓、淋巴结、膀胱、睾丸、附睾(或子宫、卵巢)、胸腺、肾上腺及给药局部组织等其它与受试物毒性作用明确相关的脏器组织。

 

    (6) 观察指标的时间和次数

 

    应根据试验期限的长短和受试物的特点而确定试验期间观察指标的时间和次数,原则上应尽早、及时发现出现的毒性反应。

 

    给药前,对动物进行适应性饲养。啮齿类动物至少应进行5天的适应性观察,并对试验动物进行外观体征、行为活动、摄食量和体重检查。非啮齿类动物至少应驯养观察1~2周,并进行体温、心电图、有关血液学和血液生化学指标的检测1~2次。此外,实验动物相关指标的历史背景数据在长期毒性试验中也具有重要的参考意义。

 

    给药期间,对动物的一般状况和体征的观察(行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便性状、给药局部反应等),应每天至少观察一次,摄食量和体重应每周至少记录一次。大鼠体重应雌雄分开进行计算。此外,还应根据受试物的特点、在其他试验中已观察到的某些改变或其他的相关信息(如处方中组成成分有关于毒性的文献报道),于试验中增加相应的观察和检测指标。

 

    试验结束时应进行一次全面的检测(血液学指标、血液生化学指标等;非啮齿类动物还应进行体温、眼科检查、心电图、尿液分析等),并进行全面的大体解剖,称重主要脏器、计算脏器系数;进行组织病理学检查并出具附有相应组织病理学照片、经检查者签名和病理检查单位盖章的病理学检查报告。当给药期限较长时,应根据受试物的特点选择合适的时间进行中期阶段性的检测。必要时制备骨髓涂片(非啮齿类动物通常需要制备),以便当受试物可能对造血系统有影响时进一步进行骨髓的检查。除此外,在给药结束时还应留存部分动物进行停药后恢复性观察,以了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应,恢复观察期结束时应进行一次全面的检测。

 

    在试验期间,需对濒死或死亡动物及时采集标本进行相关指标检测或(和)组织病理学检查,并分析原因。

 

    3. 结果分析及评价

 

    长期毒性试验的结果应该力求与其他药理毒理研究结果互为印证、说明和补充。试验报告应全面客观反映整个试验过程收集的原始资料和信息,应详细描述毒性的主要表现、大体解剖检查和/或病理组织学检查结果等,并说明数据处理的学方法。分析长期毒性试验结果的目的是判断动物是否发生毒性反应,最终可判断人体可能出现的毒性反应。通过描述毒性反应的性质、程度(包括毒性起始时间、程度、持续时间以及可逆性等)和靶器官,确定安全范围,探讨可能的毒性作用机制,从而推断其与人体的相关性。

 

    在分析长期毒性研究结果时应综合考虑数据的学意义和生物学意义,正确利用学假设检验有助于确定试验结果的生物学意义,需要注意的是具有学意义并不一定具有生物学意义。在对长期毒性研究结果进行分析时,应对异常数据进行合理的解释。如果大鼠试验结果显示药物具有明显毒性作用,应提供受试物对非啮齿类动物的长期毒性试验结果,并判断毒性反应是否存在种属差异。

 

    由于动物和人体的实际差异,动物长期毒性研究的结果一般不会完全再现于人体临床试验。但如果没有试验或文献依据证明受试物对动物的毒性反应与人体无关,在进行制剂评价时必须首先假设人最为敏感,长期毒性研究中动物的毒性反应将会在临床试验中再现。

 

    总之,在对长期毒性研究结果进行评价时,应结合受试物的药学特点、药效学和其它毒理学研究的结果以及医疗机构制剂临床已取得的研究结果和应用经验,进行综合评价,并分析讨论需在临床、质量可控性研究中注意的问题。

 

    【附表】

 

    长期毒性试验中必须检测的指标

 

    1. 血液学指标

 

    ●红细胞计数 ●血红蛋白

 

    ●红细胞容积                         ●平均红细胞容积

 

    ●平均红细胞血红蛋白                 ●平均红细胞血红蛋白浓度

 

    ●网织红细胞计数                     ●白细胞计数及其分类

 

    ●血小板计数                         ●凝血酶原时间

 

    2. 血液生化学指标

 

    ●天门冬氨酸氨基转换酶               ●丙氨酸氨基转换酶

 

    ●碱性磷酸酶                         ●肌酸磷酸激酶

 

    ●尿素氮                             ●肌酐

 

    ●总蛋白                             ●白蛋白

 

    ●血糖                               ●总胆红素

 

    ●总胆固醇                           ●甘油三酯

 

    ●γ-谷氨酰转移酶(非啮齿类动物)   ●钾离子浓度

 

    ●氯离子浓度 ●钠离子浓度

 

    3.尿液分析指标

 

    非啮齿类动物尿液分析指标

 

    ●尿液外观                           ●比重

 

    ●pH值                               ●尿糖

 

    ●尿蛋白                             ●尿胆红素

 

    ●尿胆原                             ●酮体

 

    ●潜血                               ●白细胞

 

    4. 组织病理学检查指标

 

    长期毒性试验中需称重并计算脏器系数的器官

 

    ●脑                                 ●心脏

 

    ●肝脏 ●肺脏

 

    ●肾脏 ●肾上腺

 

    ●胸腺 ●脾脏

 

    ●睾丸 ●附睾

 

    ●子宫 ●卵巢

 

    长期毒性试验中需进行组织病理学检查的脏器、组织

 

    ●脑(大脑、小脑、脑干) ●脊髓(颈、胸、腰段)

 

    ●垂体 ●胸腺

 

    ●甲状腺 ●甲状旁腺

 

    ●食管 ●唾液腺

 

    ●胃 ●小肠和大肠

 

    ●肝脏 ●胆囊*

 

    ●肾脏 ●肾上腺

 

    ●脾脏 ●胰腺

 

    ●气管 ●肺

 

    ●主动脉 ●心脏

 

    ●附睾 ●睾丸

 

    ●卵巢 ●子宫

 

    ●前列腺 ●乳腺

 

    ●坐骨神经 ●膀胱

 

    ●眼(眼科检查发现异常时)* ●视神经*

 

    ●给药局部 ●骨髓

 

    ●淋巴结(包括给药局部淋巴结、肠系膜淋巴结)

 

    注:*为啮齿类动物,可不进行组织病理学检查的组织或器官。

 

    (二)非口服途径制剂长期毒性试验

 

    非口服途径药物主要指:经皮肤、粘膜、腔道、血管等非口服途径给药的制剂。本指导原则主要介绍皮肤给药制剂的长期毒性试验,直肠、阴道用药长期毒性试验和其它组织器官用药的长期毒性试验可参照本原则相应内容,以及国家食品药品监督管理局颁布的相关技术指导原则及有关技术要求。

 

    1. 皮肤用药长期毒性试验

 

    皮肤用药长期毒性试验是指观察动物皮肤长期接触受试物后,对皮肤组织或经皮肤渗透对机体产生的毒性反应和反应的可逆程度,寻找毒性靶器官。

 

    (1) 实验动物

 

    ① 种属、级别

 

    应尽可能选择与人类皮肤等反应比较相近的动物,如家兔、小型猪,也可据制剂和试验特点及需要选用豚鼠以及大鼠。

 

    采用动物应符合国家有关规定的等级要求(清洁级及以上),来源、品系、遗传背景清楚,具有实验动物质量合格证。

 

    ② 动物数、性别

 

    应据动物种属和研究目的及给药期限确定所需动物数,每组动物数应符合试验方法及结果分析评价的需要。一般家兔每组至少6只,豚鼠、大鼠每组至少10只,雌雄各半。

 

    ③ 年龄

 

    通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟用于或可能用于儿童或老年人,建议采用与儿童或老年人年龄段相对应的幼年动物。

 

    ④ 体重

 

    一般家兔体重2kg、小型猪4~6kg、豚鼠300g、大鼠200g左右为宜。

 

    (2) 实验动物分组

 

    一般情况下,至少应设3个剂量组、溶媒和/或赋形剂对照组。考虑外用制剂临床使用中有可能会应用于破损或近似破损皮肤,因此上述各实验组需同时设置完整皮肤和破损皮肤组,以充分暴露制剂的毒性反应。

 

    (3) 给药部位

 

    一般应选择与临床给药相似的部位,并观察对可能接触到受试物的周围组织的影响。

 

    (4) 给药途径

 

    一般需与外用制剂临床拟用途径和方式一致,如不采用临床拟用途径,必须充分说明理由。

 

    (5) 给药容量

 

    一般需据预试验确定皮肤给药面积最适合给药容量或承载量。不同动物和给药途径及方式下的最大给药容量可参考相关文献及根据实际情况来确定。

 

    (6) 给药浓度、剂量与体积和给药频率

 

    设计给药浓度、剂量与体积和频率时,应根据临床用药情况,并考虑不同受试动物给药部位的解剖和生理特点,保证受试物在给药部位的有效暴露。可选择包括临床拟用最高浓度的几种不同浓度和频率。如果技术上难以达到临床拟用最高浓度,不应通过增加给药局部药物厚度来增加给药量,可增加给药面积或在最大给药面积不变的情况下通过改变给药频次进行剂量调整。

 

    给药组剂量可通过预试验进行剂量摸索后确定,可据动物种属、制剂特性和潜在的毒性反应性质及强度设置多个剂量,对于临床使用中未见不良反应、急性毒性试验也无明显毒性反应的制剂,可直接采用近似最大给药剂量或单剂量进行试验,但需充分说明理由。

 

    (7) 试验方法

 

    ① 皮肤脱毛面积

 

    一般于动物背部脱毛,可据实验需要选择脱毛面积的大小,一般不超过动物体表面积的10%。

 

    ② 皮肤给药面积、皮肤破损

 

    完整皮肤组、破损皮肤组动物均采用相同面积的备皮进行给药,给药面积一般为动物体表面积的10%。

 

    据动物皮肤特点采用适宜方式破损皮肤,破损程度以损伤表皮层为限。

 

    ③ 给药方法及时间

 

    局部给药时,应尽可能保证给药剂量的准确性及与局部充分接触的时间。

 

    即:将受试物均匀涂于动物背部完整/破损皮肤的脱毛区,并用适宜方法固定,以确保药物与皮肤充分接触,一般需保持接触4~6小时(也可根据受试物特点或临床用法用量等设计)后,用温水或适当无刺激溶媒去除残留受试物或赋形剂。

 

    ④ 给药时间、期限及频率

 

    参照口服制剂长期毒性试验的一般原则。

 

    ⑤ 观察指标、时间和频率

 

    除增加给药部位皮肤及其组织乃至全身皮肤变化和皮肤及其周围组织的组织病理学检查外,其余观察和检测指标均参照口服制剂长期毒性试验的一般原则。

 

    (8) 结果及分析

 

    除全身毒性反应的结果分析应参照口服制剂长期毒性试验的一般原则,应详细分析并重点评价给药局部及其周围组织的毒性或/和不良反应情况。

 

    2. 直肠、阴道用药长期毒性试验

 

    直肠、阴道用药长期毒性试验是指观察受试物经直肠或阴道反复多次给药后对动物产生的毒性反应或死亡情况。

 

    (1) 试验动物

 

    选择大鼠或兔,雌雄各半。动物数可参照口服和皮肤给药长期毒性试验。

 

    (2) 给药剂量及组别

 

    一般应设计3个剂量组,同时还应设赋形剂或空白对照组。

 

    (3) 给药时间

 

    可参照口服和皮肤给药长期毒性试验的一般原则。

 

    (4) 观察指标

 

    除了参照口服和皮肤给药长期毒性试验的一般原则外,还应特别注意观察直肠或阴道黏膜及其周围组织的一般情况、组织病理学检查结果等。

 

    (5) 结果及分析

 

    参照口服和皮肤给药长期毒性试验要求的一般原则。

 

    四、实验系统选择要求

 

    处方组成含有法定标准中标识有毒性或现代毒理学证明有毒性的药材、含有十八反和十九畏配伍禁忌的,应采用啮齿类动物(如大鼠)、非啮齿类动物(如Beagle犬)两种动物进行长期毒性试验;处方组成药味用量超过药品标准规定的,一般可先进行一种啮齿类动物(如大鼠)长期毒性试验,若制剂具有较明显毒性作用,还需再进行一种非啮齿类动物(如Beagle犬)的长期毒性试验。

 

    对于非口服制剂,应充分考虑临床人拟给药部位组织特点和给药方式等影响因素,尽可能选择能满足毒性研究和结果评价的动物,如眼刺激试验一般选择家兔,皮肤刺激试验一般选择与人皮肤较为接近的家免、小型猪、大鼠等(具体可参照刺激性指导原则相关内容)。

 

    第三部分 刺激性研究技术指导原则

 

    一、概述

 

    刺激性是指药物制剂经皮肤、粘膜、腔道等非口服途径给药,对用药局部产生的刺激性(包括红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应),为医疗机构制剂临床前安全性评价的组成部分。药物的原形及其代谢物、辅料、有关物质及理化性质(如pH值、渗透压等)均有可能引起刺激性的发生,因此药物在临床应用前应研究其制剂在给药部位使用后引起的局部刺激性和/或全身毒性,以提示临床应用时可能出现的刺激性反应及其靶器官、安全范围,为制剂的研发提供安全性参考信息。

 

    本指导原则适用于云南省医疗机构中药(民族药)制剂(以下简称“制剂”)的刺激性试验研究。

 

    二、一般要求

 

    基本原则:云南省医疗机构中药(民族药)制剂情况复杂,本指导原则所提及的内容不可能完全涵盖临床前安全性研究的实际情况,因此开展研究工作时应遵循“具体问题具体分析”的原则。

 

    实验管理:应遵守《药物非临床研究质量管理规范》。

 

    试验设计:应符合随机、对照、重复的原则。

 

    研究机构:必须是已在国内外相关机构注册(或备案)、从事药品安全性评价或毒理研究的具有法人资格的机构。应取得相应实验动物使用许可证,具有相关研究领域的相应设备设施或者相关资质。

 

    实验环境:应是与实验动物级别相适应的实验环境,并能满足实验动物饲养标准要求。

 

    研究人员:试验项目负责人必须具备相关专业领域副高级及以上的技术职称;所有参加研究的人员必须接受过相关专业的正规培训或训练。

 

    受试物和对照样品的要求:应当采用制备工艺相对稳定、符合拟申报医疗机构制剂拟定的质量标准草案要求的中试样品(若因特殊情况不能提供中试样品的,需提供充分理由)。注明受试物的名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件及配制方法、配制单位等,并提供受试样品的检验报告。如果由于给药容量或给药方法限制,可采用提取的浸膏/原料药或浓缩液或通过增加给药次数等进行试验。

 

    试验中所用溶媒和/或辅料,应提供批号、规格、生产厂家。对照药物原则上应采用已上市的、适应症相同或类似且疗效公认的药物。

 

    由于中药(民族药)的特殊性,建议试验中使用的受试物采用临用现配的方法配制;如果给药时间较长,建议考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀导致给药终浓度不准等因素。

 

    制剂生产和使用过程中,若受试物的工艺及其有关参数发生变化,并可能影响到其安全性,则应根据情况补充进行相应的安全性试验。

 

    三、基本内容

 

    考虑药物制剂的开发背景和研究基础各不相同,在进行刺激性试验研究之前应进行文献查阅,根据申报品种的立题依据、临床意义、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。研究内容应尽可能对制剂的临床前安全性进行科学、合理、充分地评价。在具体开展试验时应据受试物的特性和临床应用特点等,按以下各具体要求进行。

 

    (一)实验动物

 

    1. 种属

 

    应选择与人类皮肤、粘膜等受试部位组织比较相近的动物,如兔、小型猪等,也可选用豚鼠等,但需阐明合理性。

 

    2. 级别

 

    应符合国家有关规定的等级要求(清洁级及以上),来源、品系、遗传背景清楚,具有实验动物质量合格证。

 

    3. 动物数

 

    根据动物种属和研究目的确定所需的动物数,但应符合试验方法及结果分析评价的需要。

 

    4. 性别

 

    通常采用两种性别的动物进行试验,雌雄各半。若因特殊情况需采用单性别动物进行试验,应阐明其合理性。对于临床单性别的用药,则采用对应单性别动物即可。

 

    5. 年龄

 

    通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟用于或可能用于儿童或老年人群,建议采用与儿童或老年年龄段相对应的幼年或老年动物进行试验,并说明理由。

 

    (二)给药途径

 

    通常情况下给药途径应与临床用药途径一致。如不采用临床拟用途径,必须充分说明理由。

 

    (三)方法选择和给药剂量

 

    1. 给药部位

 

    一般应选择与临床给药相似的部位,并观察对可能接触到受试物的周围组织的影响。

 

    2. 对照组

 

    应设氯化钠注射液和/或溶媒和/或赋形剂作为阴性对照。

 

    3. 给药浓度、剂量与体积

 

    可选择几种不同浓度,但至少应包括临床拟用最高浓度。如果技术上难以达到临床拟用最高浓度,如皮肤刺激性试验,在给药面积不变的情况下,可通过改变给药频次进行剂量调整,而不应通过增加厚度来达到增加给药量的目的。

 

    设计给药浓度、剂量与体积时,应根据临床用药情况,并考虑受试动物给药部位的解剖和生理特点,保证受试物在给药部位的有效暴露。

 

    4. 给药时间、频率与周期

 

    给予药物后,尽量保证药物与给药局部组织接触时间。

 

    应根据临床用药情况,设计合理的给药频率与周期。凡临床用药超过1周的受试物要进行多次给药刺激试验,一般连续给药在1周以上,但最长不超过4周。

 

    建议进行恢复期观察,同时评价给药局部及周围组织毒性反应的可逆性。

 

    5. 观察时间及指标

 

    (1) 肉眼观察:应详细描述局部反应,包括红斑、水肿、充血程度及范围等,可计分表示。同时观察动物的一般状态、行为、体征等。

 

    (2) 组织病理学检查:应详细描述给药部位的病理变化,并进行分析、判断或/和评分。必要时提供附有阳性改变的组织病理学照片且经检查者签名、病理检查单位盖章的组织病理学检查报告。

 

    6. 方法

 

    应根据具体实验模型和试验方法选择合适的方法。

 

    (四)试验方法

 

    以下试验方法仅供参考。具体实施过程中应根据受试物的特点采用国内外公认的科学合理的试验方法,不应仅限于以下试验方法。

 

    1. 皮肤刺激性试验

 

    皮肤刺激试验是指观察受试物短期接触动物皮肤后,在规定时间内对动物皮肤所产生的刺激反应及其它毒性反应。

 

    (1) 实验动物及分组

 

    一般选兔,每组动物数至少4只,也可选用其它种属的动物如小型猪等,小型猪每组至少4只;每组动物一般雌、雄各半。

 

    应设阴性或赋形剂对照,各试验组应采用相同备皮面积的正常皮肤和破损皮肤进行局部皮肤刺激性试验,以充分暴露制剂的刺激性及可能的全身毒性,并同时观察制剂对破损皮肤的刺激作用,其中药物组应包括临床用药浓度组。

 

    (2) 给药方法

 

    一般应采用同体左右侧自身对比法进行试验。

 

    ① 备皮

 

    试验前1天于拟给药局部区域(通常在背部)皮肤进行脱毛处理(可剪、剃或用适宜的脱毛剂)。根据制剂的特点,一般在动物背部左右两侧去毛,范围视受试物的特性而定,一般左、右侧各3 cm×3cm~5cm×5cm。

 

    ② 皮肤破损

 

    完整皮肤在给药前应检查去毛皮肤是否有损伤,有损伤的皮肤不宜进行试验;皮肤破损操作时,可在拟给药部位用砂纸磨或其它适当器具划“井”字或一定间距的“网格”,破损程度以损伤表皮层为限。

 

    ③ 给药方法及时间、期限

 

    一般取受试物0.5mL或0.5g直接涂或敷(橡皮膏则直接粘贴)于破损皮肤和完整皮肤一侧拟给药处,再以敷料覆盖固定[一般可采用二层纱布(2.5cm×2.5cm)和一层玻璃纸或类似物覆盖,再用无刺激性胶布或绷带加以固定]。

 

    贴敷或受试物与皮肤接触时间可根据临床用药时间而定,且应确保受试物在局部的有效暴露浓度和时间(一般不少于4小时)。贴敷结束后,除去受试物并用无刺激性溶媒(如温水)清洁给药部位。

 

    多次给药皮肤刺激性试验应连续在同一部位给药,每次给药时间尽量相同,给药期限一般不超过4周。

 

    (3) 观察指标

 

    重点观察给药局部皮肤的反应,如红斑与水肿。通常在单次给药或多次给药末次贴敷去除药物后30~60分钟,24、48和72小时进行观察、评分,并按相关皮肤刺激反应进行评分(参考表1);其中,多次给药需在每天每次给药前及去除药物后适当时间进行观察,停药后每天观察1次;具体观察时间需根据受试物的特点和刺激性反应情况选择。

 

    若观察中存在持久性损伤,应延长观察期限以评价恢复情况和时间,延长期一般不超过2周。必要时在观察结束动物安乐死,取给药局部皮肤按上述基本内容要求进行组织病理学检查并提供病理检查报告和相应组织病理学照片。

 

    (4) 结果及分析

 

    根据每只动物每次的评分,计算各组每一时间点皮肤反应积分的平均值(参照表1)和/或观察期限内每天每只动物刺激积分均值(参照表2)进行刺激强度评价。

 

    表1  皮肤刺激反应评分标准

 

    刺激反应 分值

 

    红  斑

 

    无红斑 0

 

    轻度红斑(勉强可见) 1

 

    中度红斑(明显可见) 2

 

    重度红斑 3

 

    紫红色红斑到轻度焦痂形成 4

 

    水  肿

 

    无水肿 0

 

    轻度水肿(勉强可见) 1

 

    中度水肿(明显隆起) 2

 

    重度水肿(皮肤隆起1mm,轮廓清楚) 3

 

    严重水肿(皮肤隆起1mm以上并有扩大) 4

 

    最高总分值 8

 

    表2  皮肤刺激强度评价标准

 

    分  值 评  价

 

    0~0.49 无刺激性

 

    0.5~2.99 轻度刺激性

 

    3.0~5.99 中度刺激性

 

    6.0~8.00 重度刺激性

 

    2. 眼刺激试验

 

    眼刺激试验是指观察受试物对动物眼和粘膜的原发性刺激作用。

 

    (1) 实验动物及分组

 

    一般首选兔,体重2~3kg;每组兔数量至少4只,雌雄各半。应设阴性对照(生理盐水)组,据情况增设赋形剂对照组。

 

    (2) 给药方法及时间、期限

 

    可采用同体左右侧自身对比法。

 

    即:一只眼给受试物,另一只眼给阴性或赋形剂做对照。一般给药眼每只滴入0.05~0.1mL或涂敷0.1g受试物,给药后应使兔眼闭合10秒钟左右或适当时间,以保证药物充分暴露。

 

    据受试物临床拟用方法及期限确定动物给药时间、频率及期限。凡临床用药超过1周的受试物应进行多次给药刺激试验,每天给药次数应不少于临床用药频率,连续给药1周以上。

 

    (3) 观察指标

 

    根据受试物的特点和刺激性反应选择适当的观察时间。通常为每天给药前以及单次给药后或多次给药末次给药后1、2、4、24、48和72小时,观察眼的局部反应情况。一般采用裂隙灯进行眼刺激反应检查,如角膜透明度和虹膜纹理改变等,也可根据刺激性反应情况采用其他的合适器械。在整个观察过程中应进行荧光素钠染色检查,以了解角膜损害情况。观察结束动物安乐死,取眼及周围组织进行组织病理学检查并提供病理检查报告和相应组织病理学照片。

 

    每次检查应记录眼部异常反应,并参考表3进行计算分值,如存在持久性损伤,应延长观察期限,一般不超过21天。

 

    (4) 结果及分析

 

    按眼刺激反应分值标准(表3),将每一个观察时间每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加得总积分,将一组的积分总和除以动物数,即得最后分值,再参照表4判断眼刺激性及其程度。

 

    表3  眼刺激反应分值标准

 

    眼刺激反应 分值

 

    角  膜

 

    无混浊 0

 

    散在或弥漫性混浊,虹膜清晰可见 1

 

    半透明区易分辨,虹膜模糊不清 2

 

    出现灰白色半透明区,虹膜细节不清,瞳孔大小勉强可见 3

 

    角膜不透明,虹膜无法辨认 4

 

    虹  膜

 

    正常 0

 

    皱褶明显加深、充血、肿胀,角膜周围轻度充血,瞳孔对光仍有反应 1

 

    出血/肉眼可见坏死/对光无反应(或其中一种) 2

 

    结  膜

 

    充血(指睑结膜和球结膜)

 

    血管正常 0

 

    血管充血呈鲜红色 1

 

    血管充血呈深红色,血管不易分辨 2

 

    弥漫性充血呈紫红色 3

 

    水  肿

 

    无水肿 0

 

    轻微水肿(含眼睑) 1

 

    明显水肿伴部分眼睑外翻 2

 

    水肿至眼睑近半闭合 3

 

    水肿至眼睑超过半闭合 4

 

    分泌物

 

    无分泌物 0

 

    少量分泌物 1

 

    分泌物使眼睑和睫毛潮湿或粘着 2

 

    分泌物使整个眼区潮湿或粘着 3

 

    最大总积分 16

 

    表4  眼刺激性评价标准

 

    分值 评价

 

    0~3 无刺激性

 

    4~8 轻度刺激性

 

    9~12 中度刺激性

 

    13~16 重度刺激性

 

    3. 鼻腔给药刺激性试验

 

    鼻腔给药刺激性试验是指观察受试物一次或多次滴入、吸入后对动物所产生的局部刺激作用和全身反应状况。

 

    (1) 实验动物及分组

 

    选择大鼠、豚鼠或兔,大鼠、豚鼠体重250~300g,家兔体重2~3kg。每组动物数分别为兔至少4只、大鼠或豚鼠至少6只;雌雄各半。

 

    一般应设置三个剂量组,据情况同设赋形剂或空白对照组/阴性对照(生理盐水)组。

 

    (2) 给药方法及时间、期限

 

    根据受试物特点,采用合适的方法将受试物经动物鼻腔给予后,尽量保证药物接触鼻腔时间。

 

    据受试物临床拟用方法及期限确定动物给药时间、频率及期限。临床用药超过1周的受试物应进行多次给药刺激试验,每天给药次数应不少于临床用药频率,连续给药在1周以上。

 

    (3) 观察指标

 

    给药后观察动物全身状况(如呼吸、循环、中枢神经系统)及局部刺激症状(如哮喘、咳嗽、呕吐、窒息等症状)等。单次给药24小时后或多次给药停药后24小时动物安乐死,重点观察呼吸道局部(鼻、喉、气管、支气管)粘膜组织有无充血、红肿等现象,并对上述呼吸道局部粘膜组织进行病理组织学检查并提供相应病理学检查报告和组织病理学照片。

 

    (4) 结果及分析

 

    将观察结果与对照组进行比较,并结合组织病理学检查结果对受试物的刺激性及其程度进行分析判断。

 

    4. 口腔给药刺激性试验

 

    口腔给药刺激性试验是指观察受试物一次给予后对动物口腔粘黏膜所产生的刺激性作用。

 

    (1) 实验动物及分组

 

    首选金黄地鼠,也可选兔,金黄地鼠体重250~300g,家兔体重2~3kg。每组动物数分别为兔6只、金黄地鼠10只;雌雄各半。

 

    一般设一个制剂剂量组,可视受试物特点增设一个高剂量组,并据情况同设阴性对照组或/和溶媒对照、赋形剂对照组;此外,可据受试物毒性暴露情况可采用破损粘膜进行试验。

 

    (2) 给药方法及时间、期限

 

    根据受试物特点,可采用左、右侧颊囊自身对照的方法,也可分别设不同试验组进行试验。给药前先用生理盐水清洗颊囊,再将供试品置于动物颊囊极低/深处,尽量保持接触至少4小时。若受试物为液体,则可在重量为0.02g的消毒棉球注入1.5mL药液后再置入颊囊。其中,给药前需对动物麻醉后再进行颊囊粘膜的破损操作。

 

    据受试物临床拟用方法及期限确定动物给药时间、频率及期限。临床用药超过1周的受试物应进行多次给药刺激试验,每天给药次数应不少于临床用药频率,连续给药在1周以上。

 

    (3) 观察指标

 

    在每次给药前及去除药物或取出棉球后肉眼观察颊囊,按表5判定动物每一观察期颊囊的刺激反应情况;于末次去除药物或取出棉球后24小时动物安乐死,取两侧颊囊局部给药组织(包括喉部粘膜及下层组织)进行病理组织学检查,按表6病理反应评分标准计算每只动物病理反应分值,再按表7进行病理反应分级。据检查结果提供组织病理学检查报告和照片。

 

    表5  口腔黏膜临床表现分级

 

    表现 反应

 

    无红斑 无

 

    明显红斑 轻度

 

    中度红斑 中度

 

    重度红斑(深红)~轻度疤痕形成

 

    (包括糜烂及溃疡) 重度

 

    表6  口腔黏膜组织病理反应评分标准

 

    反 应 说明 评 分

 

    上 皮 正常 0

 

    细胞变性或变扁平 1

 

    化生 2

 

    局部糜烂 3

 

    广泛糜烂 4

 

    白细胞浸润

 

    (每个高倍视野) 无 0

 

    极小﹤25个 1

 

    轻度26~50个 2

 

    中度51~100个 3

 

    重度﹥100个 4

 

    血管充血 无 0

 

    极少 1

 

    轻度 2

 

    中度 3

 

    重度伴有血管破裂 4

 

    水肿 无 0

 

    极少 1

 

    轻度 2

 

    中度 3

 

    重度 4

 

    表7  病理反应分级

 

    反应评分 等级

 

    0~4 无

 

    5~8 轻度

 

    9~11 中度

 

    12~16 重度

 

    (4) 结果及分析

 

    ① 将观察结果与对照组进行比较和判断。若试验动物中,10只动物有3只或3只以上临床评价为重度反应,即可认为具有口腔黏膜刺激性。

 

    ② 除上述情况外,均以病理组织学分级为准,即:

 

    试验动物中,10只动物有1只或1只以上等级为重度,则认为供试品具有口腔黏膜刺激性;

 

    试验动物中,10只动物有3只或3只以上等级为中度,则认为供试品具有口腔黏膜刺激性;

 

    试验动物中,10只动物有5只或5只以上等级为轻度,则认为供试品具有口腔黏膜刺激性;

 

    试验动物中,等级为轻度和中度的动物数总和为4只或4只以上,则认为供试品具有口腔黏膜刺激性;

 

    除上述情况外,均认为供试品无口腔黏膜刺激性。

 

    5. 直肠、阴道用药刺激性试验

 

    直肠、阴道用药急性毒性试验是指观察动物直肠或阴道一次或多次接触受试物后所产生的毒性反应或死亡情况。

 

    (1) 实验动物及分组

 

    可选择大鼠、兔或犬(其中直肠常选兔或犬),大鼠体重250~300g,家兔体重2~3kg;每组动物数分别为兔至少4只、大鼠至少6只、犬至少4只;雌雄各半。

 

    一般应设计三个剂量组,据情况同设赋形剂或空白对照组/阴性对照(生理盐水)组。

 

    (2) 给药方法及时间、期限

 

    据受试药特性及临床拟用法用量,尽可能采用与临床一致的途径和/或相似方法给予药物,给药容积可参考临床拟用情况或不同动物种属的最大给药量,以尽可能暴露受试物毒性和刺激性,给予后应尽量保证药物在腔道的停留时间(阴道给药至少4小时,直肠给药至少2~4小时),必要时采用适合方式封闭一定时间。

 

    给药频率和期限需根据临床应用情况确定。临床用药超过1周的受试物应进行多次给药刺激试验,每天给药次数应不少于临床用药频率,通常每天1~2次,至少7天。

 

    (3) 观察指标

 

    直肠用药刺激试验中,每天给药前后应观察动物的临床表现(如疼痛症状)和肛门区域及肛门括约肌、粪便(包括血、粘液)等异常。

 

    阴道用药刺激试验中,每天给药前后应观察动物的临床表现(如疼痛症状)和阴道部位、阴道分泌物(如血、粘液)等是否异常。

 

    上述试验末次给药后24小时动物安乐死、解剖,肉眼主要观察直肠/阴道的给药局部组织有无充血、水肿等现象,若有,则需进行肛周组织/阴道及生殖系统的病理组织学检查,并据检查结果提供组织病理学检查报告和照片。

 

    (4) 结果及分析

 

    将观察结果与对照组进行比较判断,并结合组织病理学检查结果对受试物的刺激性及其程度进行分析判断。

 

    6. 皮肤给药光毒性(光刺激性)试验

 

    光毒性是由光诱导的非免疫性的皮肤对光的反应,是指药物吸收的光能量在皮肤中释放导致皮肤损伤的作用。

 

    皮肤给药光毒性试验的目的是观察受试物接触皮肤或应用后遇光照射是否有光毒性反应。临床表现与晒伤相似,表现为红斑、水肿、皮肤瘙痒和色素沉着,严重者可产生局部坏死、溃烂或表皮脱落。

 

    (1) 实验动物及分组

 

    通常采用白色豚鼠;每组动物数至少6只,雌雄各半。

 

    应设阴性、阳性对照组和受试物不同剂量组,至少包括临床用药浓度。

 

    (2) 给药方法及时间

 

    试验前按皮肤刺激性试验中相关要求进行动物备皮后,涂敷药物。给药30分钟后覆盖固定,UV光源照射(UVA波长为320-400nm,如含UVB,其剂量不得超过0.1J/cm2)。

 

    (3) 观察指标

 

    上述试验结束后分别于1、24、48和72小时观察皮肤是否出现与晒伤相似的症状反应,根据表8计算评分。

 

    (4) 结果及分析

 

    单纯涂受试物而未经照射区域未出现皮肤反应,而涂受试物后经照射的区域出现皮肤反应分值之和≥2的动物数≥1只时,可判为受试物具有光毒性。

 

    表8  皮肤反应的评分标准

 

    红斑和焦痂形成 分值 水肿形成 分值

 

    无红斑 0 无水肿 0

 

    非常轻的红斑,勉强可见 1 非常轻度水肿,勉强可见 1

 

    明显的红斑 2 轻度水肿(边缘清晰) 2

 

    中度至重度的红斑 3 中度水肿(皮肤隆起约1mm) 3

 

    重度红斑(鲜红色)至轻度焦痂形成(深层损伤) 4 重度水肿(皮肤隆起大于1mm,并超过涂受试物的区域) 4

 

    第四部分  过敏性研究技术指导原则

 

    一、概述

 

    过敏性又称超敏反应,指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应。过敏性试验是观察动物接触受试物后的全身或局部过敏反应。为医疗机构制剂临床前安全性评价的组成部分。药物的原形及其代谢物、辅料、有关物质及理化性质(如pH值、渗透压等)均有可能引起过敏性的发生,因此药物在临床应用前应研究其制剂在给药部位使用后引起的局部和/或全身过敏性,以提示临床应用时可能出现的过敏性反应、程度及安全范围,可为制剂的研发提供安全性参考信息。

 

    本指导原则适用于云南省医疗机构中药(民族药)制剂(以下简称“制剂”)的过敏性试验研究。

 

    二、一般要求

 

    基本原则:云南省医疗机构中药(民族药)制剂情况复杂,本指导原则所提及的内容不可能完全涵盖临床前安全性研究的实际情况,因此开展研究工作时应遵循“具体问题具体分析”的原则。

 

    实验管理:应遵守《药物非临床研究质量管理规范》。

 

    试验设计:应符合随机、对照、重复的原则。

 

    研究机构:必须是已在国内外相关机构注册(或备案)、从事药品安全性评价或毒理研究的具有法人资格的机构。应取得相应实验动物使用许可证,具有相关研究领域的相应设备设施或者相关资质。

 

    实验环境:应是与实验动物级别相适应的实验环境,并能满足实验动物饲养标准要求。

 

    研究人员:试验项目负责人必须具备相关专业领域副高级及以上的技术职称;所有参加研究的人员必须接受过相关专业的正规培训或训练。

 

    受试物和对照样品的要求:应当采用制备工艺相对稳定、符合拟申报医疗机构制剂拟定的质量标准草案要求的中试样品(若因特殊情况不能提供中试样品的,需提供充分理由)。注明受试物的名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件及配制方法、配制单位等,应提供受试样品的检验报告。如果由于给药容量或给药方法限制,可采用提取的浸膏/原料药或浓缩液或通过增加给药次数等进行试验。

 

    试验中所用溶媒和/或辅料,应提供批号、规格、生产厂家。对照药物原则上应采用已上市的、适应症相同或类似且疗效公认的药物。

 

    由于中药(民族药)的特殊性,建议试验中使用的受试物采用临用现配的方法配制;如果给药时间较长,建议考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀导致给药终浓度不准等因素。

 

    制剂生产和使用过程中,若受试物的工艺及其有关参数发生变化,并可能影响到其安全性,则应根据情况补充进行相应的安全性试验。

 

    三、基本内容

 

    药物制剂的开发背景和研究基础各不相同,在进行过敏性试验研究之前应进行文献查阅,根据申报品种的立题依据、临床意义、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。各研究内容应尽可能对制剂的临床前安全性进行科学、合理、充分地评价。在具体开展试验时应据受试物的特性和临床应用特点等,按以下各具体要求进行。

 

    (一)实验动物

 

    1. 种属

 

    一般选豚鼠,250g左右为宜;每组动物的数量10只左右,雌雄各半。

 

    2. 级别

 

    应符合国家有关规定的等级要求(清洁级及以上),来源、品系、遗传背景清楚,具有实验动物质量合格证。

 

    3. 动物数

 

    根据动物种属和研究目的确定所需的动物数,但应符合试验方法及结果分析评价的需要。

 

    4. 性别

 

    通常采用两种性别的动物进行试验,雌雄各半。若因特殊情况需采用单性别动物进行试验,应阐明其合理性。对于临床单性别的用药,则采用对应单性别动物即可。

 

    5. 年龄

 

    通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟用于或可能用于儿童或老年人群,建议采用与儿童或老年年龄段相对应的幼年或老年动物进行试验,并说明理由。

 

    (二)给药途径

 

    通常情况下给药途径应与临床用药途径一致。如不采用临床使用途径,必须充分说明理由。

 

    (三)方法选择和给药剂量

 

    进行何种过敏性试验应根据药物特点、临床适应症、过敏反应发生机制、影响因素等确定。

 

    通常经皮给药制剂可选择进行主动皮肤过敏试验(Active Cutaneous Anaphylaxis, ACA),被动皮肤过敏试验(PCA),豚鼠封闭斑贴试验(BuehlerTest)、最大化试验(GPMT)或其他合理的试验方法如小鼠局部淋巴结试验(Murine Local Lymph Node Assay, LLNA)等。本指导原则重点介绍主动皮肤过敏试验,被动皮肤过敏试验,豚鼠封闭斑贴试验、最大化试验(GPMT),简单介绍皮肤光敏反应,其它方法可参照国家食品药品监督管理局颁布的相关技术指导原则及有关技术要求。

 

    1. 给药部位

 

    一般应选择与临床给药相似的部位,并观察对可能接触到受试物的周围组织的影响。

 

    2. 对照组

 

    应设阴性对照(如氯化钠注射液和/或溶媒和/或赋形剂对照),并设阳性对照组,推荐的阳性对照物有巯基苯并噻唑,苯佐卡因,二硝基氯苯,331环氧树脂等,也可以据情况使用其他的阳性对照物。

 

    3. 给药浓度、剂量与体积

 

    受试物组至少设2个剂量,但应包括临床使用最高浓度。

 

    药物剂量取决于所选择的方法,一般致敏剂量应当足够高,以产生轻微的刺激性,激发剂量为不产生刺激性的最高剂量。

 

    设计给药浓度、剂量与体积时,应根据临床用药情况,并考虑受试动物给药部位的解剖和生理特点,保证受试物在给药部位的有效暴露,经皮给药的受试物则应保证在局部的有效暴露浓度和时间。

 

    注:试验中,若受试物为膏剂或液体,则一般不稀释;若受试物为固体粉末,则需与适量水或赋形剂混匀,以保证受试物与皮肤的良好接触。

 

    4. 给药频率与周期

 

    据所采用试验方法确定。

 

    5. 观察指标及时间

 

    (1) 全身或局部过敏反应

 

    主要观察敷药区皮肤的反应,如红斑与水肿等,并按相关标准进行评分。必要时提供相应的组织病理学照片。测定开始和结束时的动物体重。

 

    (2) 体重

 

    分别在试验开始、试验中适当时间和试验结束测定动物体重,以了解体重变化情况。

 

    6. 方法

 

    应根据具体实验模型和试验方法选择合适的方法。

 

    (四)试验方法

 

    以下试验方法仅供参考。具体实施过程中应根据受试物的特点采用国内外公认的科学合理的试验方法,不应仅限于以下试验方法。

 

    1. 主动皮肤过敏试验(ACA)

 

    (1) 实验动物及分组

 

    一般选用豚鼠,体重为300~400g。每组动物的数量至少6只,雌雄各半。

 

    应设阴性、阳性对照组和受试物不同剂量组,至少包括临床拟用最高剂量或浓度。阴性对照组给予同体积的溶媒,阳性对照组一般给予牛血清白蛋白或卵白蛋白或已知致敏阳性物质。

 

    (2) 受试物的要求

 

    应与临床拟用制剂一致,为含活性成分和赋形剂或含透皮促进剂的混合制剂。若受试物为膏剂或液体,则一般不稀释;若受试物为固体粉末,则需与适量水或赋形剂混匀,以保证受试物与皮肤的良好接触。当使用赋形剂时,应考虑其对受试物透皮吸收的影响。

 

    (3) 给药方法

 

    试验前对动物拟给药局部去毛,脱毛面积为动物体表面积的10%左右。

 

    在试验的第0天、第7天和第14天,于动物去毛皮肤给予受试物致敏,给药后采用适当方式包扎固定,致敏接触阶段,应在充分保证受试物接触皮肤的范围和在皮肤的停留时间,一般在接触约6小时后去除药物。末次给药后14天,以同样方法于另一块去毛皮肤再次给药激发;激发给药6小时左右后,观察72小时内皮肤过敏反应情况,并按表1评分,按表2计算发生率。同时应观察动物是否有哮喘、站立不稳或休克等全身过敏反应。

 

    (4) 观察指标

 

    激发给药6小时左右后,观察72小时内皮肤过敏反应情况,如红斑、水肿等过敏反应症状,并进行评分(参见表1);

 

    计算过敏反应发生率,同时应观察动物是否有哮喘、站立不稳或休克等全身过敏反应。

 

    试验过程中分别于试验开始前、试验过程中适当时间和结束时测量动物体重。

 

    (5) 结果及分析

 

    根据过敏反应发生率判断过敏反应发生程度,并根据参照表2的评价标准判定受试物的致敏强度。

 

    表1  皮肤过敏反应程度的评分标准

 

    皮肤过敏反应 分值

 

    红斑

 

    无红斑 0

 

    轻度红斑,勉强可见 1

 

    中度红斑,明显可见 2

 

    重度红斑 3

 

    紫红色红斑到轻度焦痂形成 4

 

    水肿

 

    无水肿 0

 

    轻度水肿,勉强可见 1

 

    中度水肿,明显可见(边缘高出周围皮肤) 2

 

    重度水肿,皮肤隆起1mm,轮廓清楚 3

 

    严重水肿,皮肤隆起1mm以上或有水泡或破溃 4

 

    最高总分值 8

 

    表2  皮肤致敏性评价标准

 

    致敏发生率(%) 皮肤致敏性评价

 

    0~10 无致敏性

 

    11~30 轻度致敏性

 

    31~60 中度致敏性

 

    61~80 高度致敏性

 

    81~100 极度致敏性

 

    2. 被动皮肤过敏试验(PCA)

 

    (1) 实验动物及分组

 

    通常选大鼠,可用小鼠,根据试验需要也可选用豚鼠,选择动物时应考虑不同种属动物IgE的出现时间。每组动物数至少6只。

 

    应据受试物特点和试验目的设立阴性、阳性对照组、受试物不同剂量组(至少包括临床拟用最大剂量或浓度)。阴性对照组应给予同体积的溶媒,阳性对照组给予牛血清白蛋白或卵白蛋白或已知致敏阳性物质。

 

    (2) 给药方法

 

    致敏:选择容易产生抗体的给药方法,如静脉、腹腔或皮下注射等,隔日一次,共给药3~5次;末次致敏后第10~14天制备致敏血清。

 

    激发:试验前对动物拟给药局部去毛,脱毛面积为动物体表面积的10%左右。于动物备皮处皮内注射适合稀释度的致敏血清0.1mL,24或48小时后,静脉注射与致敏剂量相同的激发抗原加等量的0.5%~1%伊文思兰染料共1mL。

 

    由于不同种属动物接受含IgE抗体血清后,至能够应答抗原攻击产生过敏反应的时间不同,因此,应特别注意不同种属动物激发时间选择的合理性。

 

    (3) 观察指标

 

    致敏后、激发前应每日观察动物一般症状、体征;激发注射30分钟后测量皮肤内层的斑点大小,直径大于5mm者为阳性,不规则斑点的直径为长径与短径之和的一半,应提供各组蓝斑照片。

 

    (4) 结果及分析

 

    对蓝斑直径大于5mm者可判定为阳性,计算各组的阳性反应发生率,对各组阳性率分析比较,结合一般症状、体征观察结果判断受试物是否有过敏反应。

 

    3. 豚鼠Buehler试验(BT)和最大化试验(GPMT试验)

 

    (1) 实验动物及分组

 

    通常选成年豚鼠,受试物组不少于20只、对照组不少于10只。

 

    应据受试物特点和试验目的设立阴性对照组和阳性对照组。可选用文献或相关技术指导原则推荐的阳性对照物,也可以使用其他的阳性对照物,但轻-中度的致敏剂在加佐剂的试验中至少30%和不加佐剂试验中至少15%应有反应。

 

    (2) 给药方法

 

    药物剂量取决于所选择的方法。其中,Buehler试验(BT试验)中,致敏剂量应当足够高,以产生轻微的刺激性,激发剂量为不产生刺激性的最高剂量;豚鼠最大化试验(GPMT试验)中,致敏剂量应足够高,以产生轻-中度的皮肤刺激性且能很好地全身耐受,激发剂量为不产生刺激性的最高剂量。

 

    一般在第0、6~8天和13~15天局部给药诱导,第27~28天在未给药部位给药6小时激发。GMPT试验采用皮内注射给药,使用或者不使用佐剂进行诱导,局部诱导5~8天后,第20~22天给予激发剂量24小时。

 

    两种试验方法均在去除药物24和48小时后观察并读取结果。如结果难以判定,一周后再次激发。

 

    (3) 观察指标

 

    一般在致敏后1和24小时及激发后24和48小时观察皮肤红斑、水肿和其他异常反应,按表3进行评分,计算过敏反应发生率。可根据毒性反应情况适当调整观察时间。同时测定试验开始、试验过程中适当时间和结束时的动物体重。

 

    (4) 结果及分析

 

    据过敏反应发生率,按表4判断过敏反应强度。

 

    表3  皮肤反应评分标准

 

    皮肤反应强度 积分

 

    红斑形成

 

    无红斑 0

 

    轻微可见红斑 1

 

    中度红斑 2

 

    重度红斑 3

 

    水肿性红斑 4

 

    水肿形成

 

    无水肿 0

 

    轻度水肿 1

 

    中度水肿 2

 

    重度水肿 3

 

    总积分 7

 

    表4  致敏强度

 

    致敏率 分级 致敏强度

 

    0~8 Ⅰ 弱致敏

 

    9~28 Ⅱ 轻度致敏

 

    29~64 Ⅲ 中度致敏

 

    65~80 Ⅳ 强致敏

 

    81~100 Ⅴ 极强致敏

 

    4. 皮肤光过敏反应试验

 

    (1) 实验动物

 

    原则上选健康白色豚鼠,每组不少于5只。

 

    (2) 常见的几种给药方法

 

    Adjuvant and Strip法:皮内注射FCA、损伤皮肤角质层后涂敷受试物、照射紫外线,以上操作反复5次进行致敏,2周后再次涂敷受试物,照射紫外线激发。

 

    Harber法:涂敷受试物、照射紫外线,此操作隔日一次共3次致敏。3周后再次涂敷受试物,30分钟后照射紫外线激发。

 

    Horio法:涂敷20%月桂醇硫酸钠,再涂敷受试物,立即照射紫外线,此操作每日一次共3次致敏。14天后再次涂敷受试物,照射紫外线激发。

 

    Jordan法:破损皮肤涂敷受试物,1小时后照射紫外线,此操作每周5次,连续3周进行致敏,2周后再涂敷受试物,6小时后照射紫外线,此操作连续2日进行激发。

 

    Maurer法:涂敷受试物,1小时后照射紫外线及可见光线进行致敏。6周和9周后,各3日连续涂敷受试物,30分钟后照射紫外线进行激发。

 

    Morikawa法:为Harber改良法,涂敷受试物,30分钟后照射紫外线,此操作每周连续5天,共2周进行致敏,致敏2周后,涂敷受试物,30分钟后照射紫外线进行激发。

 

    Vinson法:涂敷受试物,照射紫外线,每日一次,连续5次致敏,7~10天后,再次涂敷受试物,照射紫外线激发。

 

    (3) 观察指标

 

    主要观察敷药区皮肤的反应,如红斑与水肿等,也可参照皮肤给药光毒性或/和上述试验按相关标准进行评分。

 

    (4) 结果及分析

 

    根据对照组与给药组光敏反应比较的结果进行评价。当出现阳性结果时应追加试验,如:与已知阳性物质的比较试验以及其他试验方法(不加佐剂)进行试验。

 

    附录5

 

    临床研究技术指导原则

 

    根据《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)、《药物临床试验质量管理规范》的有关要求,参照国家食品药品监督管理局颁布的中药、天然药物研究技术指导原则,结合中药、民族药制剂的特点,制定本技术指导原则。其目的是指导医疗机构制定临床研究计划和方案,规范临床研究行为,真实客观地获得中药、民族药制剂安全性、有效性的数据及结论;明确免报临床研究资料的条件及范围;为中药、民族药制剂临床评价提供明确统一的研究技术要求。

 

    一、临床研究的前提

 

    临床研究用的中药、民族药制剂,应当按照《医疗机构制剂配制质量管理规范》或《药品生产质量管理规范》的要求配制,配制的制剂应当符合云南省食品药品监督管理局审定的质量标准,并经检验合格。

 

    中药、民族药制剂的临床研究,应当在获得云南省食品药品监督管理局《医疗机构制剂临床研究批件》和本单位医学伦理委员会《临床研究医学伦理审查批件》(未建立伦理委员会的医疗机构可委托其他医疗机构伦理委员会审批)后,按照《药物临床试验质量管理规范》的要求实施。

 

    二、临床研究的场所

 

    中药、民族药制剂的临床研究,应当在本医疗机构或具有药物临床试验资格的机构按照临床研究方案进行。

 

    三、临床研究的期限

 

    临床试验应当在批准后2年内实施;逾期未实施的,原批准文件自行废止;仍需进行临床试验的,应当重新申请。

 

    自临床研究批准之日起3年内应完成临床研究及总结报告,如临床试验已开展但因特殊情况无法如期完成,应提前60日向云南省食品药品监督管理局提出延期申请。

 

    四、临床研究方案的制定和备案

 

    根据《药物临床试验质量管理规范》的有关规定,结合中药、民族药制剂拟定的功能主治,制定合理、可行的临床研究方案,取得《医疗机构制剂临床研究批件》后,再经伦理委员会(未建立伦理委员会的医疗机构可委托其他医疗机构伦理委员会)审查批准后,报云南省食品药品监督管理局备案并取得备案号后方可实施。

 

    备案的临床研究方案将作为审评的依据,研究者应严格按备案的临床研究方案开展临床研究,若研究过程中对研究方案进行修改,需再次取得伦理委员会的审核批准,重新备案后,方可按照新方案开始实施。

 

    五、临床研究方案设计规范

 

    (一)试验目的

 

    1. 确立试验目的原则

 

    (1) 中药、民族药临床试验目的应明确、具体,具有可行性,要突出中医药或民族药的特点。

 

    (2) 一个临床试验设计一般确定一个主要试验目的,根据试验需要有时可设计次要试验目的。在进行有效性及安全性研究的同时,鼓励进行临床有效剂量的探索。

 

    2. 确定试验目的的依据

 

    (1) 参照中药、民族药制剂处方组成、功能特点,以及既往临床应用工作基础。

 

    (2) 参照临床前的药效学、毒理学试验结果。临床前的药效学实验已证实的药理作用,是确定试验目的的重要依据之一。一般临床试验目的应与药效学实验结果相适应,而临床前的毒理学试验的支持是确定试验目的的必要前提。

 

    (二)试验设计

 

    1. 临床试验设计的原则

 

    临床试验必须遵循随机、对照和可重复的原则。

 

    2. 临床试验设计的基本方法

 

    (1) 随机化

 

    临床试验的随机化主要包括分组随机和试验顺序随机,常采用分层、分段随机化方法。

 

    (2) 盲法

 

    临床试验根据设盲的程度分为双盲、单盲,不设盲的试验称为开放试验或非盲法试验,盲法的实施应符合有关法规的要求。

 

    (3) 对照

 

    对照方法包括阳性药物对照、空白对照、安慰剂对照。由于制剂临床试验的主要目的是确定对目标适应症的有效性和安全性,且样本量较小,因此,应在符合医学伦理学原则的前提下鼓励采取安慰剂对照,以明确疗效。阳性对照药一般采用已上市的、功能相同或类似且疗效公认、确切、预期可重现的中成药。

 

    (4) 样本量

 

    每个适应症的受试例数不得低于60例,且试验样本量要符合学要求。

 

    3. 受试病例选择

 

    (1) 诊断标准

 

    疾病诊断标准:疾病西医诊断标准应采用最新国际、国内普遍接受的诊断标准,或权威性机构颁布、权威性教科书诊断标准。对疾病有不同分型的要列出分型(或分期、分度、分级)标准。诊断标准原则上要公认、先进、可行,并注明西医诊断标准的名称、来源等。必要时对标准采用的具体情况加以说明。

 

    证候诊断标准:中医证候诊断标准应参照现行的全国统一标准制定;民族医诊断标准应参照省级主管部门发布的现行标准制定。中医证候、民族医诊断标准原则上应公认、权威、可行,注意说明诊断标准的名称、来源等。

 

    中医证候、民族医诊断标准的内容一般应包括主症和次症,主症和次症宜分别列出。并特别注意证候的特异性指标或特征性指标。

 

    症状体征量化标准:为使观察指标客观化,症状体征需分级量化。症状体征的分级量化应根据病症情况决定,分级量化要合理。

 

    (2) 病例纳入标准

 

    入选标准必须与临床试验的目的相符合,包括疾病的诊断标准、证候诊断标准,入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求;其他相关的标准,如年龄、性别等。应特别注意的是,为了保障受试者的合法权益,患者签署知情同意书应作为入选的标准之一。

 

    (3) 病例排除标准

 

    制定排除标准,应根据试验目的,考虑年龄、合并症、妇女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、过敏史、生活史、用药史、家族史、鉴别诊断等方面的因素要求。

 

    4. 研究用药物

 

    包括试验药物的名称、规格、配制单位、批号及标签格式、包装规格等;对照药物的名称、规格、生产单位、批号及药品批准文号等,并阐明对照药物选择的理由及依据。试验用制剂的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件。

 

    5. 治疗方案

 

    包括基础治疗、分组治疗、疗程、合并用药等。

 

    6. 观测指标

 

    (1) 人口学资料  包括年龄、性别、种族、身高、体重、健康史、用药史、患病史等。

 

    (2) 一般体格检查  如呼吸、心率、血压、一般体格检查等。

 

    (3) 安全性指标

 

    ① 试验过程中出现的不良事件。

 

    ② 与安全性判别相关的实验室数据和理化检查,如三大常规、肝肾功能、心电图等。注意加强对毒性靶器官不良反应的观察。

 

    ③ 处方中不含毒性药材、疗程3天以内、预期安全性风险小的皮肤外用制剂可不作实验室指标检测。

 

    ④ 与预期不良反应相关的检测指标。

 

    (4) 疗效指标

 

    ① 主要疗效指标:反映制剂主要作用的特征性指标,可以是症状、体征、生化指标、病理指标等,主要疗效指标应该明确,一般为1~2个,不同的适应症根据相关的病症指导原则选取客观的评价量表进行疗效评价。

 

    ② 次要疗效指标:反映制剂次要作用的疗效指标。

 

    7. 疗效评定标准

 

    应根据试验目的选择最新、公认的疗效评定标准,包括疾病疗效评定标准、证候疗效评定标准及标准来源等。

 

    8. 不良事件的观察与记录

 

    包括预期不良事件、不良事件观察与记录方法、不良事件与试验药物因果关系判断方式、严重不良事件的报告途径等。

 

    9. 数据管理与分析

 

    应制定数据管理计划、有数据双份录入、核查、答疑等的规定;分析计划,分析数据集的规定;所选用的分析软件,检验水准的规定,给出分析方法、量及P值等。

 

    10. 预期进度

 

    包括临床试验需要的总时间、病例收集时间、及总结时间等。

 

    11. 临床试验的质量控制与质量保证

 

    包括试验相关的伦理学,临床试验预期的进度和完成日期,临床观察、随访和保证受试者依从性的措施,数据可溯源性的规定,试验结束后的随访和医疗措施,参加试验各方承担的职责及其他有关规定等。

 

    六、临床总结撰写格式

 

    (一)摘要  简要概述试验目的、试验设计、受试对象、治疗方法、疗程、观测指标、疗效评定标准、试验病例情况、有效性评价结果、安全性评价结果、结论等内容。

 

    (二)前言  简要说明试验药物的功能与主治、试验依据、试验单位、试验起止日期等。

 

    (三)试验目的  与试验方案相同。

 

    (四)试验方法  包括试验设计、受试病例选择、试验药物、治疗方案、观测项目、疗效评定标准、不良事件的观察与记录、分析方法等,与试验方案相同。

 

    (五) 试验结果  包括受试病例情况(病例入组情况、完成情况、病例情况、剔除病例情况、脱落病例情况),基线可比性分析(生命体征、性别、年龄、病程、病情程度、症状体征、实验室指标、用药依从性、合并用药情况等),疗效性分析(疾病疗效、证候疗效、症状体征疗效、检测指标疗效等),安全性分析(安全性指标分析、不良事件分析等)等。

 

    (六)讨论  应围绕试验的疗效和安全性结果,对风险和受益之间的关系做出简要分析和讨论,同时应阐明新的或非预期的发现,评论其意义,并讨论所有潜在的问题,例如有关检测之间的不一致性;试验药临床使用应当注意的问题;试验药疗效分析中可能存在的局限性等。

 

    (七)结论  应当根据本次试验结果,对临床试验药物的功能与主治、适应范围、给药方案、疗程、疗效、安全性、不良反应(包括处理方法)、禁忌、注意等做出结论。并根据其临床意义及结果,对新制剂的特点做出客观评价,重点对安全性、有效性做出最终的综合评价,明确是否推荐申报注册。

 

    (八)附件  包括小结表、随机化方案、揭盲记录、试验药物发放登记表、分析报告等。

 

    (九)附表  减免临床研究提供100份病历时需按“云南省食品药品监督管理局关于印发《云南省医疗机构制剂注册审批工作规程(试行)的通知》”(云食药监注)[2015] 31号文中的要求提供临床研究。

 

    附表

 

    观察表

 

    医院

 

    医疗机构制剂                       临床研究观察表

 

    研究编号:|_|_|_|                           患者姓名:

 

    家庭地址:                                  住宅电话:

 

    观察医师:                         患者手机:

 

    处方提供医师:

 

    一般情况

 

    病例来源 □ 门诊    □ 住院 门诊号/住院号

 

    性    别 □ 男      □ 女 年    龄 岁

 

    民    族 婚姻状况 □ 未婚    □ 已婚

 

    职    业 身    高 cm

 

    体    重 Kg 病    程 天

 

    临床诊断 中医辨证

 

    主    诉

 

    现病史摘要:

 

    过敏史:□无  □有,若有,请说明:

 

    家族史:□无  □有,若有,请说明:

 

    既往曾使用的相关病症的治疗药物或手段及治疗效果:□无  □有,若有,请说明:

 

    治疗时间

 

    开始时间 年    月    日 结束时间 年   月   日

 

    临床症状和体征(研究前请设计需记录的症状和体征。如无量化,请填写-、+、++、+++ 表示轻重程度)

 

    症状体征 用药前 用药后

 

    处方

 

    实验室检查(根据病症及处方的情况开展)

 

    检查项目(单位) 用药前 用药后

 

    合并用药(□0=无  □1=有    如有,请填写下表)

 

    商品名或通用名 每日总剂量 使用原因 开始日期

 

    (年/月/日) 结束日期(年/月/日)

 

    或就诊时仍在使用

 

    药物不良反应(□0=无  □1=有    如有,请填写下表)

 

    不良反应/不良事件名称(症状/体征)

 

    开始发生时间      年  月  日   时   分      年  月  日  时   分

 

    结束时间      年  月  日   时   分      年  月  日  时   分

 

    特点 □阵发性→  发作次数□□

 

    □持续性 □ 阵发性→   发作次数□□

 

    □ 持续性

 

    严重程度 □轻  □中  □重 □轻  □中  □重

 

    与研究药物的关系 □肯定有关

 

    □很可能有关

 

    □可能有关

 

    □可能无关

 

    □无关 □肯定有关

 

    □很可能有关

 

    □可能有关

 

    □可能无关

 

    □无关

 

    转归 □消失→ 后遗症   有□无□

 

    □继续 □消失→ 后遗症     有□无□

 

    □继续

 

    纠正治疗 □是    □否 □是    □否

 

    疗效判定结果

 

    疾病疗效评价结果:□临床治愈  □显效  □有效  □无效

 

    中医疗效评价结果:□临床治愈  □显效  □有效  □无效

 

    附录6

 

    申报资料的撰写要求

 

    本撰写要求是根据国家食品药品监督管理总局2005年颁布的《医疗机构制剂注册管理办法(试行)》(局令第20号)和省食品药品监督管理局分别于2012年和2015年颁布的《云南省医疗机构制剂注册管理实施细则》和《云南省医疗机构制剂注册审批工作规程(试行)》的有关要求,结合我省医疗机构制剂的特点制定。其目的是指导注册申请人系统整理总结试验数据及资料,按规定格式撰写申报资料,使其内容完整,逻辑清楚,结构合理,重点突出,以便对申报品种进行综合分析与评价,得出科学、客观的结论。

 

    一、申报资料的撰写原则

 

    (一)真实、客观、可溯源原则:制剂申报资料的撰写必须贯彻真实、客观、可溯源原则,力求系统反映制剂研究开发的实施过程,真实客观管理各项试验数据、技术参数以及采用的文献资料,保证试验数据和资料的可溯源。

 

    (二)科学与合理的原则:制剂申报资料的撰写应体现“科学与合理”的原则,重点突出反映制剂安全性、有效性、质量可控性的相关内容及数据。

 

    (三)规范、完整原则:制剂申报资料的撰写整理应当规范、完整。文字使用中文规范简化字,数字、术语、符号等应使用规范化的标准形式。

 

    (四)具体问题具体分析原则:医疗机构制剂的研发与评价是一个复杂、科学的系统工程,应具体问题具体分析,以科学试验为依据,为各种研究结论提供有效的支持。

 

    二、申报资料的格式要求

 

    纸张统一用国际标准A4型规格,字体采用简体中文,字号不小于小四号字,每一项申报资料必须有封面及内容,并单独装订。封面必须标明制剂名称、资料项目编号、资料项目名称、试验单位名称(盖章)、试验单位地址、试验单位联系电话、试验负责人姓名(签字)、试验人员、试验起止日期、原始资料保存地点、联系人姓名、联系人电话(含手机)、注册申请人(盖章)(资料封面格式见附件1)。每套资料用牛皮纸袋封装,封袋上标明制剂名称、申报阶段(临床研究、配制)、注册申请人、联系人、联系电话、地址、邮政编码、注明为原件或复印件(资料封袋格式见附件2)。

 

    三、各项申报资料的撰写要求

 

    (一)制剂名称及命名依据

 

    1. 制剂名称(包括中文名、汉语拼音名)。

 

    遵循《中国药品通用名称命名原则》和《中成药通用名称命名技术指导原则》的相关规定:科学、明确、简短,做到一药一名;名称须含有明确的剂型,且剂型应放在名称之后;不应采用人名、地名、企业名称;不应采用固有特定含义名词的谐音。不应采用夸大、自诩、不切实际的用语;不应采用封建迷信色彩及不健康内容的用语;一般不采用“复方”二字命名,且字数不超过 8个字。

 

    2. 命名原则

 

    (1) 单味制剂命名

 

    采用药材、饮片或提取物加剂型命名。

 

    (2) 复方制剂命名

 

    采用处方中的药味数、药材名称、药性、功能等并加剂型命名,如:六味地黄丸;源自古方的品种,如不违反命名原则,可采用古方名称,如:四逆汤(口服液);某一类成分或单一成分的复方制剂的命名,应采用成分加剂型命名,如:丹参口服液、西红花多苷片等;采用处方主要药材名称的缩写并结合剂型命名,如香连丸由木香、黄连二味药材组成;采用主要功能加剂型命名,如:补中益气合剂;采用主要药材名和功能结合并加剂型命名,如牛黄清心丸、龙胆泻肝丸、琥珀安神丸等;由两味药材组方者,采用方内药物剂量比例加剂型命名。如:九一散,由石膏(煅)、红粉组成,药材剂量比例为 9:1。

 

    以制剂的颜色命名,如白色洗剂。

 

    命名时应查询国家食品药品监督管理总局网站(http://www.sfda. gov.cn)基础数据库和云南省食品药品监督管理局已批准的制剂品种目录,不应与已上市药品和省局已批准的制剂名称重复。

 

    (二)立题目的以及该品种的市场供应情况

 

    立题目的应着重阐述研发品种临床需求的合理性、创新性和现有药物应用的局限性等。申报资料一般可从品种基本情况、立题背景、有关该品种的知识产权等情况、该品种或同类品种的市场供应情况、综合分析及参考文献几方面来撰写。

 

    品种基本情况  一般应包括制剂名称(通用名、汉语拼音),处方组成,功能主治,用法用量,主要不良反应等的概述。申报临床研究时,应阐述拟用于临床的功能主治及用法用量;申报配制时,应标明临床研究的批件号及批准时间、临床批件中“审批结论”具体内容及完成情况等。

 

    立题背景  一般应包括简述拟定功能主治的临床特点,主治病症可能的病因病机或发病机理、流行病学、危害性、目前的治疗现状、存在的问题、本品拟解决的问题、作用特点、作为医疗机构制剂开发的优势及意义等。

 

    国内有关该品种的知识产权等情况  简述与申报品种有关的专利情况,包括专利申请、授权、期限、法律状态等。明确申报品种是否涉及侵权问题,需要提供该品种与已有国家标准的处方不同及市场无供应情况的保证书。

 

    该品种或类同品种的市场供应情况  应阐述类同品种的药品注册上市情况、市场供应情况,包括标准收载情况,其他省食品药品监督管理局的批准情况等;还应当就处方组成、理法特色、功能主治,与国家药品标准收载的功能主治类似品种进行比较。

 

    综合分析  在上述对申报品种立题背景、知识产权情况、市场供应情况分别阐述的基础上,从安全性、有效性、质量可控性、临床定位、临床应用的效益/风险比、药物经济学等方面对申报的品种进行综合分析与评价,进一步阐明申报品种的立题目的。

 

    参考文献  按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录,必要时附原文。

 

    (三)证明性文件

 

    证明性文件包括:

 

    1.《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件。

 

    2. 制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明,以及对他人的专利不构成侵权的保证书。

 

    3. 提供使用的药材或饮片的来源证明文件,包括:销售发票、药材产地、检验报告书、供货协议、质量标准等资料复印件。

 

    4. 提供中药制剂处方中经过国家或省食品药品监管部门颁布的法定中药材或中药饮片标准规范;无法定标准的应制定标准,经省食品药品检验所进行复核后提前申报或与制剂一同申报颁布为法定标准。

 

    5. 直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件,厂家营业执照复印件、社会信用复印件以及税务登记证复印件。

 

    6. 《医疗机构制剂临床研究批件》复印件(申报临床研究不提供)。

 

    7. 未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构申请制剂委托配制的,还应当提供以下资料:

 

    (1) 受托方的《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书或者《医疗机构制剂许可证》复印件。

 

    (2) 委托方对受托方的技术人员、厂房(制剂室)、设施、设备等生产条件和能力,是否属于许可范围,以及质检机构、检验设备等质量保证体系方面的综合评价意见。

 

    (3) 经双方法定代表人或授权人签名并加盖公章的委托配制合同,合同应包括质量协议,明确规定双方在制剂委托配制管理、质量控制等方面的质量责任及相关的技术事项,特别是要明确原辅料、包装材料的采购、检验和放行以及产品检验、放行中委托双方各自的权利和义务,并注明委托配制期限。

 

    (四)标签及说明书设计样稿

 

    制剂说明书及标签按国家食品药品监督管理总局《药品说明书和标签管理规定》进行撰写和设计。说明书及标签应分页打印,可不提供彩稿,待批准后设计彩稿备案。

 

    制剂说明书至少应包括下列项目:核准日期和修改日期、外用药品标识、说明书标题、警示语、【制剂名称】、【成份】、【性状】、【功能主治】、【规格】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【贮藏】、【包装】、【生产日期】、【有效期】、【执行标准】、【批准文号】、【配制单位】,其中【执行标准】、【批准文号】核准后填写。

 

    核准日期和修改日期

 

    核准日期和修改日期应当印制在说明书首页左上角。修改日期位于核准日期下方,进行过多次修改的,仅列最后一次的修改日期;未进行修改的,可不列修改日期。

 

    核准日期指云南省食品药品监督管理局批准该制剂注册的日期。

 

    修改日期指该药品说明书的修改被国家食品药品监督管理局或省级食品药品监督管理局核准的日期。

 

    表示的方法应按照年、月、日的顺序标注,年份用4位数字表示,月、日用2位数表示。

 

    其具体标注格式为:

 

    核准日期:XXXX年XX月XX日或XXXX.XX.XX(X用阿拉伯数字表示,以下同)

 

    修订日期:XXXX年XX月XX日或XXXX.XX.XX。

 

    外用药品标识

 

    外用制剂在说明书的右上角标明专用标识“外”,内服制剂则不标。对于既可内服,又可外用的制剂,可不标注外用药品标识。

 

    说明书的标题

 

    “XXX说明书”中的“XXX”是指该医疗机构制剂的通用名称。 应注明“请仔细阅读说明书并在医师指导下使用”,该内容必须标注,并印制在说明书标题下方。

 

    警示语

 

    是指对药品严重不良反应及其潜在的安全性问题的警告,还可以包括药品禁忌、注意事项及剂量过量等需提示用药人群特别注意的事项。

 

    在该项下,应注明药品的严重不良反应、潜在的危险、使用上的限制,以及一旦发生严重药品不良反应应采取的措施。如果有合理的证据证明某种危险与该药品的使用有关, 应在说明书中注明这一警告。

 

    应将特殊的情况尤其是可能导致死亡或严重损伤的情况用醒目的文字列出。警告通常以临床数据为基础,如果缺少临床数据,也可以用动物的严重毒性试验数据。必须包含以黑体形式出现的“警告”的文字标题,以表达其信息的重要性。如果其涉及危险性的信息内容很多,其详细的信息资料应该用黑体字的形式在说明书的相应部分说明(如【禁忌】、【不良反应】或【注意事项】)。而警告中的警示必须告知其详细所在的位置。警示语不能含有任何提示或暗含宣传本品的作用,也不能有变相宣传其他产品的作用。

 

    一般可从以下几方面考虑:

 

    ——重要的禁忌;

 

    ——临床应用中可能出现的严重的不良反应以及如果发生严重不良反应采取的措施;

 

    ——特殊用药的注意事项;

 

    ——组方中含有较大毒性或配伍禁忌的药品;

 

    ——需要特殊说明的其他问题。

 

    【制剂名称】

 

    遵循《中国药品通用名称命名原则》和《中成药通用名称命名技术指导原则》以及前述“(一)制剂名称及命名依据” 的相关规定。

 

    应与省食品药品监督管理局批准的该品种制剂标准中的制剂名称一致。

 

    【成份】

 

    应列出处方中所有的药味或有效部位、有效成份等。处方中含有可能引起严重不良反应的辅料的,在该项下也应列出该辅料名称。

 

    成份系指处方所含的药味、有效部位或有效成份等。成份的名称应与制剂质量标准中〔处方〕项下的规范名称一致。为了公众健康利益的需要,便于用药者全面掌握药品特点,应列出处方中的全部成份。如果复方中所含药味本身为复方且为法定成方制剂的,只需写出复方药名,不必列出所含具体药味。若所含药味为非法定成方制剂的复方,则不可将复方药名列入,而应将其所含药味列入【成份】项。

 

    对于处方中的药味属于国家规定已经禁用或取消的品种,如虎骨、犀角、关木通等,应按取消通知中的相关规定,以实际代用的药味来表示。

 

    关于处方药味的排序,中药复方制剂药味或成份的排列顺序需符合中医药的组方原则,能够体现药品的基本功效。

 

    【性状】

 

    应与省食品药品监督管理局批准的该品种制剂标准中的性状一致。包括制剂的外观、气、味等,根据中国药典,按颜色、外形、气、味依次规范描述。

 

    【功能主治】

 

    应与省食品药品监督管理局批准的该品种制剂标准中的功能主治一致。

 

    该项内容是说明书中最重要的内容之一,一般包括制剂的功能与主治两部分,之间以句号分开。

 

    功能:应根据药品的处方组成、中医药理论或民族医药理论和临床试验结果用中医药或民族医药术语规范表述。

 

    主治:除《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)(局令第20号)和《云南省医疗机构制剂注册管理实施细则》中规定不需要进行临床试验的医疗机构制剂外,一般医疗机构制剂说明书中所列的主治必须有充分的临床证据支持,应来源于规范的临床试验。

 

    中药医疗机构制剂,其主治中一般应有相应的中医证候或中医病机的表述,有明确的中西医病名者,应根据临床试验的结果确定其合理表述。但中医病名应注意其概念的认同性,尽量不用生僻或容易产生误解的概念和名称。同时为了便于指导临床用药,应包括相应的症状和体征等内容。

 

    应注意中医病名、西医病名、中医证候、中西医临床症状和体征的规范表述,注意用于疾病治疗、证候治疗和症状治疗在表述上的区别,注意区分疾病治疗、缓解或减轻症状、辅助治疗、联合用药的不同。注意制剂作用特点的说明,如用于缓解急性发作、或降低发作频率等。另外,注意根据临床试验的结果说明适用病证的病情、分期、分型的限定等,以全面反映临床试验的结果。

 

    不应在说明书的其他部分暗示或建议没有包括在该标题下的主治病症或临床用途。

 

    【规格】

 

    应与省食品药品监督管理局批准的该品种制剂标准中的规格一致。

 

    表示方法一般按中国药典要求规范书写。

 

    【用法用量】

 

    应与省食品药品监督管理局批准的该品种制剂标准中的用法用量一致。

 

    一般包括用法和用量两部分,之间以句号分开。

 

    有规范的临床试验者,应根据临床试验结果说明临床推荐使用的制剂的用法和用量。

 

    1. 用法

 

    应明确、详细地列出该药品的临床使用方法。具体可以包括以下几个方面:

 

    给药途径:如口服、外用等。

 

    给药方式:如开水冲服,开水泡服,含服等。

 

    给药时间:如饭前、饭后、睡前等。

 

    药引:如需要药引,应予以说明。

 

    给药前的制剂处理:需要根据临床实际详细描述,尤其不太常用的方法、外用药及其他特殊制剂,如临床应用前的稀释、配制、分剂量等步骤和方法应详细说明。

 

    给药途径、给药方式和给药前制剂的处理方法可在一起表述,如舌下含服。

 

    穴位给药:需要说明具体的选穴原则和具体操作方法。

 

    有些制剂,其用法需要由医护人员、甚至需要专科医师才能实施的,应在说明书的该项中特别予以说明。

 

    另外,同一制剂不同的适应症、不同的年龄段其用法可能不完全一致。在用法项也需要注意分别说明。

 

    2. 用量

 

    须根据临床试验的结果说明临床推荐使用的剂量或常用的剂量范围,给药间隔及疗程。同时,可根据临床试验的结果提供在特殊患者人群用药所需的剂量调整。

 

    应准确地列出用药的剂量、计量方法、用药次数,并应特别注意用药剂量与制剂规格的关系。

 

    用量一般以“一次××(或者××~××) 片(粒、支、袋等),一日×(或者××~××)次”来表示。不采用“××(或者××~××)/次,×次(或者×~×次)/日”的表示方法,也不以英文字母代替“日”。用法特殊的,也应根据临床试验的用法用量如实说明。其中的××需要用阿拉伯数字表示。

 

    如果有多个规格,除了应在用量之前加入规格规定外,为了防止混淆还应在每次片(粒、支、袋等)计数之后的括号中加入重量或容量单位(如g、mg、mL等国际计量单位)。如每个剂量单位的用药剂量是以有效部位或指标性成份等计量者,也可以此成份的含量来计,如三七总皂苷,表示方法可以在规格之后的括号中表述。

 

    如该药品为口服液、有效成份制成的制剂、其他以计量单位表述更清楚者,则须用重量或容量等计量单位。如:一次××(或者××~××)(如g、mg、mL等国际计量单位),为了便于理解和掌握,必要时可在其重量或容量单位之后的括号中加入规格,例如××支、片等,表示方法可以在重量或容量单位之后的括号中表述。

 

    有些药品的剂量分为负荷量及维持量;或者用药时从小剂量开始逐渐增量,以便得到适合于患者的剂量;或者需要按一定的时间间隔用药者,应详细说明。

 

    凡是疗程用药或规定用药期限者,则必须注明疗程、期限和用法。

 

    如药品的剂量需按体重或体表面积计算时,以“按体重一次××/kg(或者××~××/kg),一日×次(或者×~×次)”,“或者以按体表面积 一次××/m2(或者××~××/m2),一日×次(或者×~×次)”来表述。

 

    【不良反应】

 

    医疗机构制剂不良反应是指合格医疗机构制剂在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

 

    在该项下应实事求是地详细列出应用该医疗机构制剂时发生的不良反应。

 

    列出的不良反应可以根据器官系统、反应的严重程度、发生频率,或毒理机制,或综合上述情况来进行分类。如已有来源于规范的临床试验的不良反应发生率结果,应按频率的高低顺序列出。在同类不良反应中,较严重的不良反应应列在前面。如没有来源于严格临床试验的不良反应发生率资料,其分类和各类不良反应应按其严重程度从重到轻的顺序列出。

 

    尚不清楚有无不良反应的,可在该项下以“尚不明确”来表述。

 

    【禁忌】

 

    该项下必须阐述医疗机构制剂不能应用的各种情况。

 

    这些情况包括:使用该医疗机构制剂可产生严重过敏反应者;某些人群由于特殊年龄、性别、生理状态、疾病状态、伴随治疗、合并用药、中医证候或体质等,应用该医疗机构制剂具有明显的危害性;或出现不可接受的严重不良反应者。以上情况下,用药的危险性明确地超出其可能的治疗价值。

 

    尚不清楚有无禁忌的,可在该项下以“尚不明确”来表述。

 

    【注意事项】

 

    该项下应该列出用该医疗机构制剂时必须注意的问题,包括需要慎用的情况(如肝功能、肾功能、中医特殊证候和体质的问题等),影响制剂疗效的因素(如饮食、烟、酒等对用药的影响),用药过程中需观察的情况(如过敏反应,定期检查血象、肝功能、肾功能等),用药对于临床检验指标的影响等。具体内容一般包括以下几个方面:

 

    1. 一般注意事项:应包括使执业医师对制剂安全性和有效性产生担忧的任何问题。

 

    2. 病人须知方面:需要提供给病人用药的安全性和有效性信息,如与驾驶有关的注意事项,以及合并用药可能使毒副作用和治疗作用改变的相关信息。

 

    3. 出现不良反应时需要处理的措施、方法以及应注意的情况。

 

    4. 实验室检查:应明确哪些实验室检查项目有助于疗效随访,哪些实验室检查项目有助于发现可能的不良反应。尽量提供在某些特定状态下某些特殊实验室检查项目的正常值和异常值的范围,以及这些实验室检查项目推荐的检查频次(在治疗前、治疗期间或治疗后)。

 

    5. 制剂对实验室检查的干扰:如已知制剂会对实验室检查结果产生干扰,应简要地说明该干扰作用。

 

    6. 过敏试验:如用药前需进行过敏试验,应在该项说明过敏试验的方法、过敏试验用制剂的配制方法及过敏试验结果的判定方法。

 

    7. 可能产生药品滥用或药品依赖性的内容。

 

    8. 因为中医证候、病机或体质等因素需要慎用者以及饮食、妊娠、配伍等方面与制剂有关的注意事项。

 

    9. 制剂处方中含有可能引起严重不良反应的成份或辅料,应予以说明。

 

    10. 其他需要注意提醒的情况。尚不清楚有无注意事项的,可在该项下以“尚不明确”来表述。

 

    【贮藏】

 

    应与省食品药品监督管理局批准的该品种制剂标准中的〔贮藏〕项下的内容一致。

 

    贮藏条件的表示方法按中国药典要求规范书写,对贮藏条件有特殊要求的制剂需要予以详细说明(如:注明温度等)。

 

    【包装】

 

    包括包装规格和直接接触药品的包装材料和容器。包装规格一般是指上市销售的最小包装的规格。应先表述直接接触药品的包装材料和容器,再表述包装规格。

 

    【生产日期】

 

    应以实际生产时间表述。可以表述为:XXXX年XX月XX日(X用阿拉伯数字表示)。

 

    【有效期】

 

    是指该医疗机构制剂在规定的贮藏条件下,能够保持质量稳定的期限。

 

    有效期应以月为单位表述。

 

    可以表述为:XX个月(X用阿拉伯数字表示)。

 

    【执行标准】

 

    应列出目前执行的国家药品标准的名称、版本及编号;或名称及版本;或名称及编号。如《中国药典》2015年版一部。

 

    【批准文号】

 

    是指省食品药品监督管理局批准该医疗机构制剂的批准文号。

 

    【配制单位】

 

    是指该医疗机构制剂的配制单位,该项内容必须与医疗机构制剂批准证明文件中的内容一致,并按下列方式列出:

 

    单位名称:

 

    配制地址:

 

    邮政编码:

 

    电话号码:须标明国内区号

 

    传真号码:须标明国内区号

 

    注册地址:应与《医疗机构制剂许可证》中的注册地址一致。

 

    网  址:如无网址,此项可不保留

 

    如为委托配制,应在【委托配制单位】项下填写配制单位名称。

 

    在说明书的下面标明“本制剂仅限本医疗机构使用”。

 

    含毒性中药饮片的中药制剂品种按照国家总局《关于修订含毒性中药饮片中成药品种说明书的通知》执行。

 

    说明书格式见附件3。

 

    (五)处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况

 

    撰写处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况的目的在于说明已有研究基础对申报品种拟主治病证(适应症)的安全性、有效性的支持程度,应反映其研究基础、研究目的、研究思路和研究过程。中药制剂应该突出中医药特色,强调中医药理论的指导作用和中医临床应用经验的支持作用。同样,民族药制剂应该突出民族药特色,强调民族医药理论的指导作用和民族医学临床应用经验的支持作用。

 

    处方组成  列出处方中的全部药味、各药味剂量(一日用生药量),功能、主治(适应症),拟定的用法用量。处方组成按方中君、臣、佐、使或主药、辅药的顺序依次排列。应明确处方药味的标准来源,是否含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材,是否含有十八反、十九畏配伍禁忌,各药味用量是否超过标准规定。

 

    处方来源  应详细说明处方来源、应用、筛选或演变过程及筛选的依据等情况。来源于古方的应该详细说明其具体出处、演变情况,现在的认识及其依据。已有临床应用经验的应该根据实际应用情况提供有效性和安全性方面的信息。

 

    理论依据  应用中医药或民族医药理论对主治病证的病因、病机、治法进行论述,并对处方的基本配伍原则及组成药物或成份加以分析,以说明组方的合理性。

 

    使用背景情况  中药、民族药制剂如来源于临床医生的经验方,应说明临床应用基础及使用历史。使用背景情况应详细客观描述临床医生的姓名、处方起源,固定处方使用起始时间,处方固定过程,应用剂型,用法用量、功能主治(适应症),使用人群,合并用药情况,临床疗效情况等。并附处方签、原始病历等相关临床使用的证明材料。

 

    (六)配制工艺的研究资料及文献资料

 

    配制工艺的研究资料的撰写一般可分为处方、制法、工艺流程图、详细生产工艺、工艺研究、中试研究、参考文献。具体研究内容参见《配制工艺研究技术指导原则》。

 

    处方  配制工艺资料中的处方组成药味、比例及剂量,根据中医处方和配制工艺研究结果确定,一般按1000个制剂单位计算。应与质量标准中处方一致。

 

    制法  工艺及工艺参数来源于工艺研究资料,写法参考现行版中国药典。内容应与质量标准中制法一致。

 

    工艺流程图  将确定的工艺路线制成框图,标出工艺技术参数和质量控制点。

 

    详细生产工艺  列出工艺研究确定的详细生产工艺过程及工艺技术参数。

 

    工艺研究  应阐明工艺路线的设计及合理性,剂型的选择理由及依据、剂量的确定,列出药材的基源及标准来源,进行药材或饮片的鉴定与检验,提供药材或饮片的检验报告书,进行炮制与粉碎、提取、分离、纯化、浓缩、干燥及成型工艺研究内容及数据。

 

    中试研究  包括主要设备清单、中试用原料的鉴定与检验、中试数据、中试产品的质量情况等。

 

    参考文献  按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录,必要时附原文。

 

    (七)质量研究的试验资料及文献资料

 

    质量研究的试验资料主要阐述处方药味的理化性质及文献资料、与工艺质量有关的理化性质及文献资料、质量研究的试验项目及试验数据,并附相关照片及图谱。具体研究内容参见《质量标准研究及稳定性研究技术指导原则》。

 

    (八)制剂的质量标准草案及起草说明

 

    按现行版《中国药典》一部格式整理质量标准,并对设定的各项质量指标进行说明。具体研究内容参见《质量标准研究及稳定性研究技术指导原则》。

 

    (九)制剂的稳定性试验资料

 

    将稳定性试验数据整理撰写资料,说明试验条件、试验方法、试验项目、试验结果、确定制剂的贮存条件、包装材料/容器、有效期、附相关照片及图谱。具体研究内容参见《质量标准研究及稳定性研究技术指导原则》。

 

    (十)样品的自检报告书

 

    列出三批样品的检验报告书,一般应为中试或中试以上规模样品,并与现场核查抽检的样品批号一致。

 

    (十一)辅料的来源及质量标准

 

    列出辅料的来源并附质量标准复印件、生产商检验报告书复印件,所用辅料应符合药用要求。

 

    (十二)直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准

 

    阐述直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据,结合稳定性试验,确定药包材。并附药包材的质量标准复印件。

 

    (十三)主要药效学试验资料及文献资料

 

    一般应撰写摘要、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价、参考文献等内容。具体研究内容参见《临床前药效学研究技术指导原则》。

 

    (十四)急性毒性试验资料及文献资料

 

    一般应撰写摘要、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价、参考文献等内容。具体研究内容参见《临床前安全性研究技术指导原则》。

 

    (十五)长期毒性试验资料及文献资料

 

    一般应撰写摘要、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价、参考文献等内容。具体研究内容参见《临床前安全性研究技术指导原则》。

 

    (十六)临床研究方案

 

    一般应撰写试验题目,试验背景,试验目的,试验设计,试验人群,治疗方案,药物包装、编盲、发放及清点,试验过程及访视,观测项目,疗效和安全性评价指标,不良事件的记录与报告,应急信件的拆阅与处理,试验的质量控制与保证,数据管理,分析,伦理原则,伦理学要求,资料保存,各方承担职责与论文发表规定,试验结束后的随访和医疗措施,试验总结,参考文献等内容。如为免临床研究,应阐明理由及依据。具体研究内容参见《临床研究技术指导原则》。

 

    (十七)临床研究总结

 

    一般应撰写摘要、前言、试验目的、试验方法、试验结果、讨论、结论、附件、参考文献等内容。如为免临床研究,应阐明理由及依据。具体研究内容参见《临床研究技术指导原则》。

 

    附件1:资料封面格式样张

 

    资料项目编号

 

    制剂名称:

 

    资料项目名称:

 

    试验单位(加盖公章):

 

    地址:

 

    电话:

 

    试验负责人(签字):

 

    试验人员:

 

    试验起止日期:

 

    原始资料保存地点:

 

    联系人:

 

    联系电话:

 

    注册申请人(盖章):

 

    附件2:资料封袋格式样张

 

    医疗机构制剂注册申报资料

 

    制剂名称:

 

    申报阶段:□临床研究    □配制

 

    注册申请人:

 

    联系人:

 

    联系电话:

 

    地址:

 

    邮政编码:

 

    本袋为   □原件    □复印件

 

    附件3: 说明书样稿

 

    核准日期:     年  月   日

 

    修订日期:     年   月   日

 

    XXXX说明书       外

 

    请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

 

    【制剂名称】

 

    通用名称:XXXX

 

    汉语拼音:XXXX

 

    【成份】XXXX、XXXX、XXXX、XXXX、XXXX、XXXX。辅料为XXXX。

 

    【性状】本品为XXXX。

 

    【功能主治】XXXX XXXX XXXX XXXX。

 

    【规格】XXXX XXXX。

 

    【用法用量】XXXX XXXX。

 

    【不良反应】XXXX XXXX。

 

    【禁忌】XXXX患者禁用。

 

    【注意事项】服药期间注意XXXX XXXX。

 

    【贮藏】XXXX。

 

    【包装】XXXX XXXX。

 

    【生产日期】XX年XX月XX日。

 

    【有效期】XXXX个月。

 

    【执行标准】

 

    【批准文号】

 

    【配制单位】

 

    单位名称:

 

    配制地址:

 

    邮政编码:

 

    电话号码:

 

    传真号码:

 

    注册地址:

 

    网    址:

 

    本制剂仅限本医疗机构使用

 

    参考文献

 

    [1] 国家药典委员会.《中华人民共和国药典》[S],2015年版

 

    [2] 国家食品药品监督管理局.《药品注册管理办法》(局令第28号),2007.

 

    [3] 国家食品药品监督管理局.《医疗机构制剂注册管理办法(试行)》(局令第20号),2005.

 

    [4] 云南省食品药品监督管理局.《云南省医疗机构制剂注册管理实施细则》,2012.

 

    [5] 国家食品药品监督管理局.《中药、天然药物原料的前处理技术指导原则》,2005.

 

    [6] 国家食品药品监督管理局.《中药、天然药物提取纯化工艺研究技术指导原则》及其起草说明,2005.

 

    [7] 国家食品药品监督管理局.《中药、天然药物中试研究的技术指导原则》,2005.

 

    [8] 国家食品药品监督管理局.《中药辐照灭菌技术指导原则》,2015.

 

    [9] 《北京市医疗机构中药制剂配制工艺研究技术指导原则》

 

    [10] 《广东省医疗机构制剂研究技术指导原则》

 

    [11] 《贵州省医疗机构制剂技术审评要点(中药、民族药)》

 

    [12] 《湖南省医疗机构中药制剂研究基本技术指导原则》

 

    [13] 《四川省医疗机构制剂研究技术指南(试行版)》

 

    [14] 《安徽省医疗机构制剂研究技术指导原则》

 

    [15] 《河北省医疗机构制剂研究技术指导原则》(中药)

 

    [16] 云南省食品药品监督管理局.《云南省中药饮片管理暂行办法》,2006.

 

    [17] 《医疗用毒性药品管理办法》(国务院令第23号),1988.

 

    [18] 国家药典委员会.《中国药品通用名称命名原则》,2006.

 

    [19] 卫生部、国家中医药管理局、国家食品药品监督管理局.《关于加强医疗机构中药制剂管理的意见》,2010.

 

    [20] 国家食品药品监督管理总局.《药物单次给药毒性研究技术指导原则》,2014.

 

    [21] 国家食品药品监督管理总局.《药物重复给药毒性试验技术指导原则》,2014.

 

    [22] 国家食品药品监督管理总局.《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》,2014.

 

    [23] 袁伯俊 王治乔 皮肤用药毒性试验. 《新药临床前安全性评价与实践》,北京:军事医学科学出版社,1997:152.

 

    [24] 刘建文 其他毒性试验. 《药理实验方法学》第三版,北京:人民卫生出版社,2002:234.

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